Symptomy, příčiny a léčba syndromu Smith-Lemli-Opitz

Smith-Lemli-Opitzův syndrom (SLO) je metabolická porucha, která zahrnuje několik různých příznaků, jako je výrazně pomalý růst, charakteristické snadné rysy, mikrocefalie (měření hlavy menší než normální), mentální retardace, která může být mírná nebo středně závažná, poruchy učení a problémy chování.

Je také doprovázen malformacemi v plicích, srdci, ledvinách, střevech a dokonce i v genitáliích. Kromě toho mohou představovat syndakci nebo fúzi některých prstů, nebo polydakticky; což znamená, že mají více než 5 prstů na nohou nebo ruce.

Zdá se, že je to způsobeno nedostatkem enzymu, který je důležitý pro metabolizaci cholesterolu, který je získán genetickou dědičností autosomálně recesivního modelu..

Zdá se však, že tyto prezentace se značně liší v závislosti na závažnosti onemocnění i ve stejné rodině.

Tento syndrom se může objevit v literatuře s názvy jako: 7-dehydrocholesterol reduktázový deficit, RSH syndrom nebo SLO syndrom.

Malá historie ...

V roce 1964 pediatrové David Smith, Luc Lemli a Opitz John popsali 3 mužské pacienty s mikrocefalií a hypogenitalismem a definovali tento stav jako RSH iniciálami původních příjmení těchto pacientů..

Následně byl název syndromu změněn na příjmení objevitelů (SLO)..

O 30 let později Tint et al. (1994) objevili u 5 pacientů s tímto stavem, signifikantně nízkých koncentrací cholesterolu v krvi, ale zvýšení o více než 1000násobek hladin 7-dehydrocholesterolu. Viděli, že tento nárůst byl způsoben nedostatkem enzymu, který by měl přeměnit 7-dehydrocholesterol na cholesterol.

Později byl identifikován gen DHCR7 spojený s tímto onemocněním, klonování v roce 1998 (Witsch-Baumgartner & Lanthaler, 2015).

Statistiky

Smith-Lemli-Opitzův syndrom postihuje přibližně 1 z 20 000 až 60 000 živě narozených dětí na celém světě. Může být skutečně zděděna v 1 z 1590 až 13 500 jedinců, ale toto číslo se nepoužívá, protože mnoho plodů s tímto stavem zemře před narozením (Národní organizace pro vzácné poruchy, 2016).

Co se týče pohlaví, postihuje muže i ženy stejně, i když je snadněji diagnostikován u mužů, protože genitální malformace jsou viditelnější než u žen. Navíc se zdá být častější u lidí evropského původu; zejména ze zemí střední Evropy, jako je Česká republika nebo Slovensko. Nicméně, to je velmi vzácné v populaci Afriky nebo Asie.

Příčiny Smith-Lemli-Opitz syndromu

SLO syndrom se objevuje v důsledku mutací v genu DHCR7, které jsou přítomny na chromosomu 11, který je zodpovědný za zasílání příkazů na výrobu enzymu 7-dehydrocholesterol reduktázy. Jedná se o enzym, který moduluje produkci cholesterolu a v tomto syndromu chybí nebo je velmi malý, což vede k nedostatečné produkci cholesterolu, která by bránila normálnímu růstu..

To má velký vliv, protože cholesterol je důležitý v těle. Skládá se z lipidu podobného tuku, který se získává hlavně z potravin živočišného původu, jako jsou žloutky, mléčné výrobky, maso, drůbež a ryby..

Je nezbytné, aby se embryo bez obtíží vyvinulo a mělo důležité funkce, jako je příspěvek ke struktuře membrán buněk a myelinu (látka, která pokrývá buňky mozku). Slouží také k produkci hormonů a zažívacích kyselin.

Nedostatek enzymu 7-dehydrocholesterol reduktázy způsobuje, že se složky, které mohou být toxické pro cholesterol, akumulují v těle. Takže máme na jedné straně nízké hladiny cholesterolu a zároveň hromadění látek, které mohou být toxické pro organismus; způsobuje nedostatek růstu, mentální retardaci, fyzické malformace a problémy ve vnitřních orgánech.

Není však známo s naprostou jistotou, jak tyto problémy spojené s cholesterolem vyvolávají symptomatologii syndromu Smith-Lemli-Opitz..

V současné době bylo v genu DHCR7 nalezeno více než 130 mutací souvisejících se syndromem, ve skutečnosti existuje databáze, která obsahuje všechny popsané případy SLO s jeho variantami, fenotypy a genotypy..

Ačkoli existuje mnoho možných mutací, většina případů patří k 5 nejčastějším a zbytek je velmi vzácný (Witsch-Baumgartner & Lanthaler, 2015).

Tyto mutace v genu DHCR7 jsou zděděny s autosomálně recesivním vzorem, to znamená, že osoba, která má tento syndrom prezentovat, musí zdědit mutovaný gen od dvou rodičů. Pokud ji obdržíte pouze od jednoho z rodičů, nepředstavíte nemoc; ale mohlo by to být dopravcem a přenášet ho v budoucnu.

Existuje 25% riziko, že oba rodiče budou mít postižené dítě, zatímco riziko, že dítě bude dopravcem, by bylo v každém těhotenství 50%. Na druhé straně se v 25% případů může narodit bez těchto genetických mutací nebo být nositelem; všechny tyto údaje jsou nezávislé na pohlaví dítěte (Národní organizace pro vzácné poruchy, 2016).

Mějte na paměti, že je větší pravděpodobnost, že budou mít děti s jakoukoli geneticky recesivní poruchou, pokud rodiče, kteří jsou blízkými příbuznými (nebo příbuzní), než rodiče, kteří tyto odkazy nemají.

Jaké mají příznaky??

Symptomy se liší v závislosti na postižené osobě, v závislosti na množství cholesterolu, který mohou produkovat.

Podle Jiméneze Ramíreza a kol. (2001), klinické charakteristiky pokrývají několik aspektů a mohou být velmi rozdílné. Obecně se nacházejí na obličeji, končetinách a genitáliích; i když mohou zahrnovat jiné tělesné systémy.

Mnoho postižených má typické rysy autismu, ovlivňující sociální interakci. Pokud je stav mírný, lze pozorovat pouze některé problémy s učením a chováním; ale v těch nejzávažnějších případech může mít člověk velkou duševní poruchu a fyzické abnormality, které mohou vést k smrti.

Existují příznaky, které již mohou být přítomny od narození jedince, i když budeme zahrnovat ty, které se vyskytují ve všech fázích života:

U více než 50% pacientů:

- Nedostatek fyzického vývoje pozorovaný po narození.
- Duševní retardace (100%).
- Microcephaly (90%).
- Syndactyly nebo fúze 2 nebo 3 prsty (<95%).
- Palpebrální ptóza, to znamená, že má jedno z horních víček padlých (70%).
- Močovina se nachází na jiném místě než normální u samců, jak to může být v dolní části žaludu, kmene nebo křižovatky mezi šourkem a penisem. Je přítomen v 70% případů.
- Rozštěp patra, který se projevuje jako prodloužený otvor v patře (50%).
- Velmi malá čelist nebo micrognathia.
- Velmi malý jazyk (mikroglosie).
- Uši s nízkou implantací.
- Krátký nos.
- Neúplný sestup jednoho nebo obou varlat.
- Hypotonie nebo nízký svalový tonus.
- Poruchy příjmu potravy.
- Poruchy chování: antisociální, sebezničující a násilné chování. Autistické samostimulační chování se také jeví jako opakované pohyby vyvážení.
- Autismus.

Od 10 do 50% případů:

- Časný šedý zákal.
- Polydakticky nebo ještě jeden prst po malíčku.
- Zpožděný růst ve fetálním stadiu.
- Nejednoznačné genitálie.
- Vady srdce.
- Multicystická ledvina.
- Absence ledviny nebo obojí při narození.
- Onemocnění jater.
- Adrenální hyperplazie
- Plicní abnormality.
- Nadměrné pocení.
- Mozkové abnormality ve strukturách umístěných ve středové linii, jako je neúplný vývoj corpus callosum, septum a mozeček.
- Acrocyanóza: kožní vazokonstrikce, která způsobuje modravou barvu rukou a nohou.
- Equinovar nohy.
- Pylorická stenóza (15%)
- Hirschprungova choroba, která způsobuje nedostatek střevní motility (15%)
- Fotosenzitivita.

Jiné příznaky:

- Obezita nebo kóma.
- Akumulace tekutiny v těle plodu.
-Změny v neurologickém vývoji.
- Neuropsychiatrické problémy, které se objevují častěji, když dosáhnou dospělosti.
- Respirační selhání způsobené plicními problémy.
- Ztráta sluchu.
- Změny ve vidění, které mohou být doprovázeny strabismem.
- Zvracení.
- Zácpa.
- Záchvaty.

Jak můžete diagnostikovat?

Tento syndrom se objevuje od početí, i když se dítě narodí, symptomy nejsou příliš jasné a jsou jemnější než v pozdním dětství nebo dospělosti; zejména pokud jsou mírnější formy onemocnění. Z tohoto důvodu se při několika příležitostech zjistí pozdě.

V každém případě je nejběžnější, že tento stav je již podezřelý krátce po narození kvůli malformacím, které obvykle představuje (Steiner, 2015).

Podle Národní organizace pro vzácné poruchy (2016) je diagnóza založena na fyzických vyšetřeních a krevním testu, který detekuje hladiny cholesterolu. Je nezbytné, aby bylo dítě hodnoceno ve všech možných aspektech spojených s onemocněním, jako jsou oči, uši, srdce, kosterní svalstvo, genitálie a gastrointestinální poruchy..

Co se týče krevních testů, subjekt s SLO bude mít vysokou koncentraci 7-dehydrocholesterolu (7-DHC) v krvi (prekurzor, který musí být transformován enzymem 7-dehydrocholesterol reduktázou, aby se získal cholesterol), a velmi vysoké hladiny. nízký cholesterol.

To může také být detekováno před narozením přes ultrazvuk nebo ultrazvukové techniky, zařízení, které používá zvukové vlny zkoumat vnitřek dělohy těhotné ženy. Pomocí této techniky lze pozorovat fyzické deformity tohoto syndromu.

Dalším testem je amniocentéza, která zahrnuje odstranění malého vzorku plodové vody (kde se vyvíjí plod) k detekci genetických defektů. Stejné informace lze získat odběrem vzorků choriových klků (CVS), extrahováním vzorku tkáně z placenty..

Na druhé straně, molekulárně genetické testy mohou být použity pro prenatální diagnostiku, aby bylo možné pozorovat, zda existují mutace v genu DHCR7, a pokud bude prezentovat nemoc nebo bude pouze nosičem..

Jaký je průběh onemocnění?

Bohužel většina závažnějších případů SLO zemře krátce po narození. Pokud existuje těžké duševní postižení, je pro tyto osoby obtížné rozvinout nezávislý život.

Nicméně, pokud je přijata řádná lékařská péče a dobrá strava, tito pacienti mohou vést normální život.

Jaké léčby jsou?

V současné době neexistuje žádná specifická léčba syndromu Smith-Lemli-Opitz. Je to proto, že biochemický původ nemoci není dnes znám s naprostou jistotou, protože cholesterol má v metabolismu několik komplexních funkcí.

Lékařské ošetření SLO je založeno na specifických problémech, které se vyskytují u postiženého dítěte a je nejlepší zasáhnout včas..

To může být velmi užitečné pro příjem cholesterolu doplňky nebo zvýšení příjmu cholesterolu prostřednictvím stravy, zlepšit úroveň vývoje a snížení fotosenzitivity. Někdy je kombinován se žlučovými kyselinami.

Pro nesnášenlivost slunce je vhodné, aby tito pacienti používali opalovací krém, sluneční brýle a vhodné oblečení, když jdete venku.

Ukázalo se, že přísun léků, jako je simvastatin, může snížit závažnost onemocnění. I když se klinický fenotyp vyskytuje při nedostatku cholesterolu v embryogenezi, musí být v té době podáván (Witsch-Baumgartner & Lanthaler, 2015)..

Na druhou stranu, antagonistický lék toxického prekurzoru cholesterolu, který je v nadbytku (7-dehydrocholesterol), může být také použit k zabránění jeho zvýšení. Vitamin E doplňky mohou pomoci.

Jiné typy specifických léků mohou být užitečné pro příznaky jako zvracení, gastroezofageální reflux nebo zácpa.

Chirurgie nebo rovnátka mohou být nezbytné, pokud se vyskytnou fyzické deformace nebo svalové problémy spojené s tímto syndromem, jako je rozštěp patra, srdeční vady, svalová hypotonie nebo změny pohlavních orgánů..

Na závěr je nutné pokračovat ve výzkumu tohoto syndromu, aby se vyvinula efektivnější a specifičtější léčba.

Odkazy

1. Jiménez Ramírez, A.; Valdivia Alfaro, R.; Hernández González, L .; León Corrales, L.; Machín Valero, Y. a Torrecilla, L. (2001). Syndrom Smitha Lemliho Opitze. Prezentace případu s biochemickou diagnózou. Lékařský věstník Espirituana, 3 (3).
2. Smith Lemli Opitz syndrom. (s.f.). Získáno dne 6. července 2016 od Národní organizace pro vzácná onemocnění (NORD).
3. Smith-Lemli-Opitzův syndrom. (s.f.). Získáno 6. července 2016, z University of Utah, Health Sciences.
4. Smith-Lemli-Opitzův syndrom. (s.f.). Získáno dne 6. července 2016, od společnosti Counsyl.
5. Smith-Lemli-Opitzův syndrom. (5. července 2016). Získáno z Genetics Home Reference.
6. Steiner, R. (1. dubna 2015). Smith-Lemli-Opitzův syndrom. Získáno z Medscape.
7. Tint, G.S., Irons, M., Elias, E. R., et al. (1994). Defektivní biosyntéza cholesterolu spojená se syndromem Smith-Lemli-Opitz. N Engl J Med, 330: 107-113
8. Witsch-Baumgartner, M., & Lanthaler, B. (2015). Narozeniny syndromu: 50 let výročí syndromu Smith-Lemli-Opitz. European Journal of Human Genetics, 23 (3), 277-278.