Symptomy Noonanova syndromu, příčiny, léčby

Noonanův syndrom (SN) je genetická porucha, protože se přenáší z rodičů na děti a je autosomálně dominantní monogenní dědičností. To znamená, že s pouze jedním rodičem, který obsahuje postižený gen, se dítě může rozvinout. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Díky nedávným pokrokům jsme byli schopni odhalit geny, které se v této nemoci vyskytují, a další komorbidní. Nejnovější výzkum kataloguje Noonanův syndrom jako podtyp v širokém spektru onemocnění zvaných "rodina neuro-kardio-facio-kožních syndromů". Součástí této kategorie je i neurofibromatóza typu 1, kardiofaciokutánní syndrom nebo Costelloův syndrom..

Jacqueline Noonan byl dětský kardiolog, který zkoumal řadu pacientů s vrozenou srdeční vadou.

V roce 1963 publikoval "Přidružené mimokardiální malformace u dětí s vrozenou srdeční vadou", kde podrobně popsal skupinu dětí, které kromě srdečních problémů prezentovaly charakteristický fenotyp obličeje, krátký vzrůst a malformace v hrudní dutině. Tyto děti trpěly a posteriori by se nazývaly sNoonanův syndrom.

Nicméně, nejprve to bylo voláno “Turner mužů” myslet si, že to bylo Turner syndrom, dokud ne to bylo objevil to latter vznikl od změn v pohlavních chromozomech..

Student Jacqueline Noonan, Dr. John Opitz, začal používat termín "Noonanův syndrom", když zjistil u dětí stejné rysy, jaké Noonan dříve popsal ve své práci..

Tak, v roce 1971, toto označení začalo být uznané oficiálně. Vědci si postupně uvědomovali rozdíly mezi touto poruchou a dalšími partnery a byly provedeny různé diagnózy..

Bylo to již v 90. letech, kdy byla detekována oblast genomu, která měla vliv na původ Noonanova syndromu, což usnadnilo jeho diferenciaci jako poruchu nezávislou na jiných stavech, s nimiž byla zmatena..

Díky několika studiím byly objeveny markery v oblasti chromozomu 12 zvané NS1 a později bylo zjištěno, že toto onemocnění je geneticky heterogenní (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Postupně definovali více zapojených genů a jejich produkty, které jsou spojeny se znaky a symptomy, které zde budeme popisovat.

Prevalence

Přibližně je známo, že se objevuje mezi 1 až 1 000 nebo 2 500 živě narozených dětí na celém světě. Ovlivňuje obě pohlaví stejně (McGovern, 2015).

Podle Ballesta-Martíneze (2010) dosud není znám podíl případů Noonanova syndromu, nicméně rodinné případy byly dokumentovány mezi 30 a 75%. V druhém případě je přenos hlavně mateřský, zatímco mutace přenosu alely je obvykle otcem.

Příčiny

Mechanismus, který vysvětluje nástup tohoto syndromu, není dosud zcela objasněn. Zdá se, že je spojován s mutacemi v signálních transdukčních drahách genů RAS, MEK, RAF a ERK; které mají zásadní úlohu v buněčné proliferaci.

50% pacientů má také mutace v genu PTPN11, zatímco 13% je má v genu SOS1 a 5 až 17% případů se vyskytuje v genu RAF1. Méně často byly mutace detekovány také v genech NRAS, KRAS, BRAF a MAP2K1 (McGovern, 2015)..

Projevy

Forma, ve které je vyjádřena, může být velmi variabilní (Ballesta-Martínez, 2010). Noonanův syndrom se projevuje od narození, i když věk ovlivňuje fenotyp obličeje. V dětství je tedy evidentnější a znovu se změkčí, když dosáhne dospělosti (McGovern, 2015).

- Nízká velikost (existující přibližně u 80% pacientů), která je v adolescenci více patrná.

- Vrozené srdeční onemocnění: objevují se u 80% pacientů. Souvisí to s hrudní deformitou, valvulární plicní stenózou a hypertrofickou kardiomyopatií mimo jiné.

- Pokud jde o neurologické aspekty, lze je nalézt u těchto pacientů: záchvatové poruchy, hypotonie nebo periferní neuropatie.

- V některých případech (přibližně 25%) se může objevit duševní deficit. I když obvykle bývají mírně pod průměrem, IQ skóre 86,1 (průměr je mezi 90 a 110 body).

- Psychomotorická retardace.

- Kraniofaciální dysmorfismus, jako je hypertelorismus (nadměrná separace očních drah) a zvýšený nosní můstek.

- Palpebrální fisury se nakláněly dolů.

- Problematika artikulace jazyka: ovlivněna morfologií patra (ogival patra), zubními problémy a špatnou kontrolou jazyka.

- Krátký krk se záhyby.

- Strabismus a refrakční chyby (zrakové potíže způsobené změnami tvaru očí typického pro tento syndrom).

- Amblyopie nebo líné oko.

- Abnormality na vnějším uchu, které mohou zahrnovat uši s nízkým usazením, otočené ušní polštářky, vyčnívající uši nebo tlustou spirálu.

- Ztráta sluchu

- Kostní změny (Ballesta Martínez, 2010). Být schopen prezentovat skoliózu nebo hrudník v kýlu, což pravděpodobně způsobuje, že plíce a srdce jedince nefungují správně a únavu snadněji.

- Hypermobilita kloubů je častá, vyskytuje se u více než 50% postižených.

- Hemoragická diatéza nebo větší snadnost krvácení. Přítomno přibližně u 55% postižených. Mohou se objevit i změny ve funkci koagulace a krevních destiček (Ballesta-Martínez, 2010).

- Hepatosplenomegálie (zvětšená slezina a játra) se může vyskytnout u 25% pacientů.

- Účinky genitourinárního systému: jako kryptorchidismus u mužů, což znamená, že varlata během vývoje zcela nespadají. Přibližně u 10% pacientů mohou být změny v ledvinách.

- Problémy s kůží: jako je lymfoedém, při kterém se kůže jeví jako zánět nebo složená v důsledku hromadění lymfy uvnitř podkožní tkáně. Také v 67% představují vynikající polštářky v prstech a nohou; nebo folikulární keratóza (hrubá kůže) o 14%. Můžete také vidět névus, lentigines nebo skvrny "káva s mlékem".

- Niemczyk a kol. Navrhli v roce 2015, že významná část dětí s Noonanovým syndromem prokázala močovou inkontinenci během dne (36,4%), noční enurézu (27,3%) a stolní inkontinenci (11,1%). Něco, co vypadá, když zmizí puberta.

Jak je detekován?

Základní znamení je velikost dítěte při narození, protože jsou obvykle o něco menší než průměr. Jak uvidíme později, váha může být v některých případech vyšší v důsledku doprovodu lymfatické dysplazie (Ballesta-Martínez, 2010).

Za prvé, osoby postižené tímto syndromem musí podstoupit důkladné vyhodnocení, aby se zjistila existence a / nebo aspekty onemocnění. Důležité je podrobné neurologické, fyzikální a genetické vyšetření. Doporučují se následující testy:

- Pečlivá rodinná historie: Zkoumání, zda se vyskytly další případy vrozené srdeční vady, krátkého vzrůstu, neobvyklých rysů obličeje nebo mentální retardace u rodičů nebo sourozenců postižených.

- Hodnocení úrovně rozvoje: zjistit, zda existují zpoždění. Je vhodné absolvovat test, který zkoumá intelektuální Quotient (IQ).

- Rentgenové snímky hrudníku a zad.

- Vyšetření srdeční frekvence pomocí elektrokardiografie a echokardiografie: Pokud máte podezření na existenci tohoto syndromu, je důležité poradit se s kardiologem.

- Oftalmologické a audiologické testy.

- Renální ultrazvuk.

- Magnetická rezonance mozku a děložního hrdla, pokud existují neurologické příznaky.

- Panel srážení krve.

- Jedním ze způsobů, jak potvrdit diagnózu, může být vytvoření a Test DNA známých kauzálních genů.

Je třeba poznamenat, že by nemělo být zaměňováno s: Costellovým syndromem, Turnerovým syndromem, LEOPARDEM, syndromem fetálního alkoholu, Williamsovým syndromem nebo retardací růstu (McGovern, 2015).

Komplikace

- V prenatální fázi je obvyklé, že nejsou žádné komplikace. Nicméně, v některých vážnějších případech polyhydramnios může vypadat (nedostatek absorpce plodem plodové vody, zůstávat příliš mnoho z toho); fetální edém, cystický hygrom (nádor, který se narodil v hlavě nebo krku) nebo plicní chlopňová dysplazie.

- Malé zvýšení rizika vzniku rakoviny, protože existují mutace v genu RAS a v PTPN11, které jsou spojeny s Noonanovým syndromem a výskytem některých typů rakoviny.

- Pravděpodobnost vzniku myeloproliferativní poruchy a myelomonocytární leukémie.

První příčina úmrtnosti tohoto onemocnění závisí na existenci a typu vrozených cévních onemocnění.

- Může být spojena s nízkou sebedůvěrou nebo depresí (Ballesta-Martínez, 2010).

Léčba

Léčba Noonanova syndromu bude záviset na symptomech, které se objeví a jejich závažnosti. Intervence je zaměřena především na:

- Léčba srdce: Je důležité, aby srdeční funkce byla pravidelně vyšetřována. Normálně účinné léky se používají ke zmírnění srdečních problémů. Pokud se postižení týká chlopní srdce, může být vhodný chirurgický zákrok.

- Léčba retardace růstu nebo psychomotorických problémů: v mnoha případech jsou hladiny růstového hormonu pod normální, což je důvod, proč bylo prokázáno, že léčba růstovým hormonem somatropinu je účinná (Norditropin)..

Romano ve společnosti al. (1996) studovali odezvu růstového hormonu u dětí s tímto syndromem po dobu přibližně 4 let, přičemž konstatovali, že došlo k významnému zlepšení výšky, dokonce polovina účastníků v dospělosti převyšuje očekávanou výšku..

Zpočátku se předpokládalo, že se zlepší pouze v případech pacientů bez mutace PTPN11, ale důkaz ukazuje, že jeho dlouhodobé užívání je přínosné u všech pacientů..

- Přiměřené jídlo: protože tento syndrom často způsobuje problémy u jedince ve stravě. U novorozence může být nezbytné implantovat nazogastrickou zkumavku nebo gastrostomii.

- Řešit problémy s učením: s personalizovanými vzdělávacími programy přizpůsobenými dítěti. Je-li zjištěn od velmi mladého věku, je nezbytné ho stimulovat vytvořením obohaceného prostředí pro něj.

- Operace očí: Je důležité mít zkoušky alespoň každé dva roky, protože je běžné, že mají problémy s viděním v tomto stavu. V některých případech, jako je šedý zákal, může být nutná operace.

- Léčba abnormálního krvácení: K tomu byste se měli vyvarovat kyseliny acetylsalicylové (aspirinu) a produktů, které ji obsahují. V závislosti na podmínkách každé osoby může lékař předepsat léky na regulaci srážení krve.

- Zlepšit lymfatické problémy: i když tento příznak není tak obvyklý, je nutné ho vzít v úvahu, protože s různými příčinami u každého postiženého může být složité stanovit správnou léčbu..

V případě, kdy se tekutina hromadí v okolí plic a srdce, může být nezbytné vložit do hrudníku trubku, aby se tekutina vypustila. Pokud problém přetrvává, je třeba se uchýlit k operaci.

- Řešit změny genitálního a urinárního traktu: Pokud se problém týká varlat, které nespadly, chirurgie bude pravděpodobně doporučena. Doporučuje se tuto možnost provést před zahájením školní docházky.

Pokud se jedná o infekci močových cest, lékař předepíše nezbytná antibiotika. Naopak, pokud mluvíme o selhání varlat, může být použita náhrada testosteronem.

V současné době existuje mnoho organizací a sdružení, které nabízejí podporu postiženým a rodinám se syndromem Noonan, jako je například španělská asociace Noonan Syndrome Association, občanské sdružení Noonan Syndrome v Argentině nebo sdružení Noonan Syndrome Association v Kantábrii. jen některé.

Prevence

Vzhledem k tomu, že toto onemocnění je genetické, zaměřuje se prevence na tento aspekt. Existují případy, kdy se mutace objevují poprvé (de novo případy), nicméně pokrývají méně než 1% a stále ještě není přesně známo, jaké faktory ji spouštějí..

Postižený pacient bude mít v každém těhotenství 50% riziko, že tuto poruchu předá svému potomkovi, takže by měl tuto informaci znát při zvažování výchovy rodiny. Pokud byla zjištěna molekulární porucha, může být v budoucích těhotenstvích provedena prenatální genetická studie.

Zásadní věcí je co nejdříve odhalit symptomy, zejména pokud je tento syndrom již v rodině.

Odkazy

1. Ballesta-Martínez, M.J. a Guillén-Navarro E. (2010). Noonanův syndrom. Pediatrický diagnostický protokol. 1: 56-63.
2. Carcavilla, A., Santomé, L. a Ezquieta B. (2013). Z KLINIKY DO GENE NEBO Z GENE DO CLINIC? Noonanův syndrom. Rev Esp Endocrinol Pediatr 4: 71-85.
3. Niemczyk, J., Equit, M., Borggrefe-Moussavian, S., Curfs, L., von Gontard, A. (2015). Inkontinence u osob s Noonanovým syndromem. J Pediatr Urol, 11 (4): 201. E1-5.
4. Noonan, J.A. (1968). Hypertelorismus s Turnerovým fenotypem. Nový syndrom s přidruženou vrozenou srdeční vadou. Hypertelorismus s Turnerovým fenotypem. Nový syndrom spojený s vrozenou srdeční vadou. Noonan J.A. Am J Dis Child. Oct; 116 (4): 373-80.
5. Noonanův syndrom - Léčba. (8. července 2015). Získáno dne 6. června 2016 z NHS Choices.
6. Romano, A.A., Blethen, S.L., Dana, K. & Noto R.A. (1996). Léčba růstovým hormonem u Noonanova syndromu: Národní zkušenost s růstem studie. Journal of Pediatrics, 128 (5): S18 - S21.
7. Wikipedia. (s.f.). Citováno dne 6. června 2016 od Noonan Syndrome.