Bloom syndrom Symptomy, příčiny a léčba

Bloomův syndrom (BS) je vzácné onemocnění autosomálně recesivní dědičnosti, které je charakterizováno především třemi aspekty: růstovou retardací, přecitlivělostí na slunce a teleangiektázií v obličeji (dilatace kapilár). Tito pacienti mají genomickou nestabilitu, která je předurčuje k rozvoji rakoviny.

Byl objeven dermatologem Davidem Bloomem v roce 1954 pozorováním několika pacientů, kteří prezentovali trpaslík a teleangiektický erytém (zarudlá kůže v důsledku dilatace krevních kapilár) (Elbendary, 2015).

Tento syndrom lze také nazývat vrozeným teleangiektatickým erytémem nebo Bloom-Torre-Machacekovým syndromem..

Příčiny Bloomova syndromu

Bloomův syndrom je autosomálně recesivní onemocnění, tj. Mutace se musí vyskytovat v obou alelách genu BLM, a to jak od matky, tak od otce (Ellis et al., 1995). Rodiče nemusí nutně prezentovat toto onemocnění, ale mohou být nositeli mutovaného genu bez symptomů.

V genu BLM v Bloomově syndromu bylo nalezeno více než 60 mutací, z nichž nejčastější byla delece 6 nukleotidů v poloze 2281 a substituce 7 dalšími (Elbendary, 2015)..

Podle Genetics Home Reference (2016) je za zasílání instrukcí pro tvorbu RecQ proteinu, který je součástí rodiny helicase, zodpovědný gen BLM.. 

Co dělat helicases je spojit se s DNA a dočasně oddělit dva prameny toho, který být obvykle spojen ve spirále, s cílem vyvíjet procesy takový jako replikace (nebo DNA kopie), příprava na buněčné dělení a opravu. poškození DNA.

Stručně řečeno, helikasy RecQ jsou důležité pro udržení struktury DNA, a proto jsou známy jako "pečovatelé genomu"..

Například, když se buňka bude dělit, aby vytvořila dvě nové buňky, DNA, která je v chromozomech, musí být zkopírována tak, aby každá nová buňka měla dvě kopie každého chromozomu: jednoho otce a druhého matky..

DNA zkopírovaná z každého chromozomu má dvě identické struktury, které se nazývají sesterské chromatidy, a na začátku jsou připojeny dříve, než dojde k rozdělení buněk..

V této fázi si mezi sebou vyměňují některé kousky DNA; co je známo jako výměna sesterských chromatidů. Zdá se, že tento proces je změněn v Bloomově nemoci, protože BLM protein je poškozen, a to je to, co řídí správné výměny mezi sesterskými chromatidy a že DNA zůstává stabilní v době kopírování..

Ve skutečnosti je v průměru o 10 výměn více než normální mezi chromatidy v Bloomově syndromu (Seki et al., 2006).

Na druhé straně dochází také k přerušení genetického materiálu v tomto onemocnění, které způsobuje zhoršení normálních buněčných aktivit, které vzhledem k nedostatku proteinu BLM nemohou být opraveny..

Ve skutečnosti někteří experti klasifikují tento syndrom jako „syndrom zlomení chromozomů“, protože souvisí s velkým počtem zlomů a přeskupení chromozomů..

Tato nestabilita chromozomů způsobuje větší pravděpodobnost vzniku onemocnění. Například vzhledem k nedostatku proteinu BLM se nemohou zotavit z poškození DNA, které může způsobit ultrafialové světlo, a proto jsou tito pacienti fotosenzitivní.

Kromě toho mají postižené imunitní deficienci, která je činí náchylnější k infekci.

Na druhé straně mají vysokou pravděpodobnost vzniku rakoviny v jakémkoliv orgánu nekontrolovaným dělením buněk, objevují se hlavně leukemie (jedná se o typ rakoviny krve charakterizované nadbytkem bílých krvinek) a lymfomem (rakovina v lymfatické uzlině systému). imunní).

Poruchy byly také nalezeny v působení genu FANCM, který je zodpovědný za kódování proteinů MM1 a MM2, které také slouží k opravě poškození DNA..

To jsou ty, které byly spojeny jak s tímto syndromem, tak s Fanconiho anémií. Proto vidíme, že tato dvě onemocnění jsou podobná ve svém fenotypu a v predispozici k hematologickým nádorům a nedostatečnosti v kostní dřeni..

Molekulární mechanismy, které ovlivňují chromozomy v Bloomově syndromu, jsou stále předmětem vyšetřování.

Jaká je jeho prevalence?

Bloomův syndrom je poměrně vzácný, je známo pouze asi 300 případů popsaných v lékařské literatuře. Ačkoli tato porucha se vyskytuje v mnoha etnických skupinách, to vypadá, že je hodně více obyčejný v Ashkenazi Židech, odpovídat za 25% pacientů s tímto syndromem..

V této etnické skupině může frekvence výskytu syndromu dosáhnout 1%. To bylo také nalezené, ačkoli méně často, v japonských rodinách.

Co se týče pohlaví, zdá se, že muži mají o něco větší pravděpodobnost, že budou mít nemoc než ženy, s podílem 1,3 muže na 1 ženu..

Jaké jsou vaše příznaky?

Tato podmínka je již přítomna v prvních měsících života a zatím žádný z pacientů nežije více než 50 let.

- Maligní nádoryzpůsobené nestabilitou genomu, jak bylo vysvětleno výše, jsou hlavní příčinou úmrtí u osob postižených tímto syndromem. Podle Národní organizace pro vzácné poruchy (2014) se u 20% osob postižených Bloomovým syndromem rozvine rakovina. Tito pacienti mají 150 až 300krát vyšší riziko vzniku rakoviny než lidé bez této poruchy.

- Imunodeficience který se liší podle závažnosti pacienta a který předurčuje k různým infekcím. To vzniká v důsledku deficitu v proliferaci lymfocytů (bílých krvinek), problémů v syntéze imunoglobulinu (protilátky imunitního systému) a nízké odezvy na stimulaci mitogeny (které řídí dělení a růst buněk)..

- Jsou časté defekty v T a B lymfocytech, ovlivňuje vývoj imunitního systému.

- selhání imunitního systému může mít za následek ušní infekci (hlavně otitis media), pneumonii nebo jiné příznaky, jako je průjem a zvracení.

- FotosenzitivitaTo je nadměrná citlivost DNA na ultrafialové paprsky, která je poškozena. To je považováno za formu fototoxicity nebo smrti buňky, která poškodí kůži postiženého když slunce.

- Snížená plodnost nebo neplodnost. Ve skutečnosti je u mužů neschopnost produkovat čekání. U žen dochází k velmi časné menopauze.

- Kožní projevyKromě fotosenzitivity je také přítomna poikiloderma, která postihuje pokožku, která se vyskytuje hlavně v krku, objevují se hypopigmentované oblasti, jiné hyperpigmentované oblasti, teleangiektázie a atrofie. Je to obvykle pozorované červené skvrny na kůži, které jsou spojeny s expozicí slunci (zejména na obličeji)..

- Další kožní problém, který je pozorován, je teleangiektázie, Vypadá to načervenalé vyrážky na obličeji způsobené dilatací malých krevních cév. Objevuje se jako "motýl" vzor zahrnující nos a tváře.

- Mohou se také objevit abnormální hnědé skvrny nebo šedé v ostatních částech těla (skvrny "café con leche").

- Zpoždění ve vývoji které se již u dětí projevuje. Malé děti mají obvykle výraznou hlavu a obličej, užší a menší než obvykle.

- Vyvíjí se asi 10% postižených diabetes (Národní organizace pro vzácné poruchy, 2014).

- Velmi ostrý hlas.

- Změny v zubech.

- Oční abnormality, uši (pozorovány jsou výrazné uši), ruce nebo nohy (např. polydactyly, ke kterému dochází, když má pacient více prstů než obvykle).

- Pilonidální cysty.

- Problémy s krmením: jsou pozorováni zejména u dětí a malých dětí, což ukazuje na nezájem o jídlo. To je doprovázeno mnohokrát těžké gastroezofageální reflux.

- Intelektuální schopnosti jsou variabilní, tak, že u některých pacientů se zhoršují a v jiných jsou v normálu.

Jak je diagnostikována?

Může být diagnostikována některým z následujících testů:

- Cytogenetické testy které měří chromozomální aberace a úroveň výměny sesterských chromatidů.

Je možné pozorovat přítomnost čtyř radiálních asociací (výměna čtyřramenných chromatidů) v lymfocytech kultivovaných v krvi, aby se zkontrolovalo, zda existují vysoké hladiny výměny sesterských chromatidů v jakékoli buňce, chromatidové mezery, přestávky nebo přestavby; nebo přímo zjistěte, zda existují mutace v genu BLM.

Tyto testy mohou detekovat zdravého jedince, který nese mutace v genu BLM a může je přenášet na své potomstvo.

Úřad pro potraviny a léčiva Spojených států (FDA) oznámil v únoru 2015 komercializaci genetického testu "23andMe", který může být užitečný pro včasné odhalení přítomnosti tohoto onemocnění..

Přítomnost tohoto syndromu by měla být podezřelá, pokud existují tyto klinické stavy:

- Zpoždění významného růstu pozorované od intrauterinního období.

- Přítomnost erytému na kůži tváře po vystavení slunci.

Nezaměňujte se s ...

Před vyloučením diagnózy Bloomova syndromu je třeba vzít v úvahu následující syndromy:

- Jiné autosomálně recesivní syndromy chromozomální nestability které jsou spojeny s přestávkami a přestavbami chromozomů, což činí subjekt zvláště zranitelným vůči určitým typům rakoviny, jako jsou: Fanconiho anémie, ataxie telangiectasia nebo xeroderma pigmentosa, které zahrnují jiné geny a ne BLM.

- Cockayneův syndrom, který se skládá z dědičné poruchy projevené zpožděným vývojem, fotosenzitivitou a stárnutím v mladém věku. Je to vzácná forma trpaslíků.

- Rothmund-Thomsonův syndromJe extrémně vzácná a projevuje se typickými kožními abnormalitami, defekty vlasů, juvenilním katarakta, krátkým vzrůstem a kosterními změnami, jako jsou kraniofaciální malformace. Připomíná Bloomův syndrom u zánětů kůže, poikilodermy, kožní degenerace (atrofie) a teleangiektázií.

Léčba

Neexistuje žádná specifická léčba Bloomova syndromu, tj. Pro nadměrný počet mutací. Intervence jsou spíše zaměřeny na zmírnění symptomů, podporu a prevenci komplikací.

- Snažte se vystavit se přímo pod sluncem.

- Použijte vhodný opalovací krém.

- Sledujte dermatologa, ošetřujte skvrny, zarudnutí a zánět kůže.

- Pro infekce použijte antibiotika.

- Pravidelné lékařské prohlídky k odhalení možných případů rakoviny, zejména pokud tito pacienti dosáhnou dospělosti. Musíme se snažit věnovat pozornost možným symptomům, protože existují nádory, které vyžadují včasné chirurgické odstranění pro jejich zotavení. Některé metody pro časnou diagnózu rakoviny jsou mamografie, pap stěr nebo vaginální cytologie, nebo kolonoskopie.

- Kontrolujte, zda tyto děti dostávají potřebné živiny, které se snaží zasáhnout do trávicího refluxu. Za tímto účelem může být trubka umístěna do horní části střevního traktu pro doplňkové krmení během spánku. To může trošku zvýšit tukové zásoby malých, ale zdá se, že nemá žádný vliv na samotný růst.

- Prozkoumejte existenci diabetu, aby se s ním co nejdříve zacházelo.

- Pokud má jedinec rakovinu, lze uvažovat o transplantaci kostní dřeně.

- Podpora rodin a jiných skupin a asociací s podobnými nemocemi tak, aby se postižený jedinec vyvíjí jako člověk s nejvyšší možnou kvalitou života.

- Pokud byly případy tohoto onemocnění hlášeny v rodině nebo rodině manžela / manželky, genetické poradenství by bylo užitečné pro získání informací o povaze, dědictví a důsledcích tohoto typu poruch, které by přispěly k lékařskému rozhodování a k osobní.

Odkazy

1. Bloomův syndrom. (s.f.). Citováno dne 23. června 2016 z Wikipedie.
2. Bloomův syndrom. (2014). Získáno 23. června 2016, od Národní organizace pro vzácné poruchy.
3. Elbendary, A. (14. prosince 2015). Bloomův syndrom (vrozený telangiektatický erytém). Získáno z Medscape.
4. Ellis, N.A., Groden, J., Ye T.Z., Straughen, J., Ciocci, S., Lennon, D.J., Proytcheva, M., Alhadeff, B., German, J. (1995). "Bloomův genový produkt je homologní s RecQ helikázami". Cell 83: 655-666.
5. Němec, J., & Sanz, M. &. (s.f.). BLOOM'S SYNDROME. Popisný souhrn připravený registrem Bloomova syndromu pro registrované osoby a jejich rodiny. Získáno dne 23. června 2016 z nadace BLOOM'S SYNDROME FOUNDATION.
6. Sanz, M. G. (7. dubna 2016). Bloomův syndrom. Získané z Gene Reviews.
7. Seki, M., Nakagawa, T., Seki, T., et al. (2006). Bloom helicase a DNA topoizomeráza III alfa se podílejí na rozpouštění sesterských chromatidů. Mol Cell Biol.16: 6299-307.
8. Zdrojový obrázek.