Mitochondriální onemocnění Symptomy, příčiny, léčby



mitochondriální onemocnění jsou velmi heterogenní skupinou poruch, které vznikají v důsledku dysfunkce mitochondriálního respiračního řetězce (Chinnery, 2014).

Jsou výsledkem spontánních nebo zděděných mutací, buď v mitochondriální DNA (mtDNA) nebo v jaderné DNA (nDNA), což vede ke změně funkcí proteinů nebo molekul RNA (ribonukleová kyselina), které se obvykle nacházejí v mitochondriích ( Nadace Uited Mitochondrial Disease Foundation.

Mitochondriální respirační řetězec (CRM) se skládá z pěti komplexů (I, II, III, IV a V) a dvou molekul, které působí jako vazba, koenzym Q a cytochrom c. Široká škála změn v mitochondriálním oxidačním metabolismu, stavech heterogenních rámců zahrnutých pod názvem mitochondriálních onemocnění (Eirís, 2008).

Abychom však lépe porozuměli tomu, co tyto poruchy obsahují, musíme vědět, jaké jsou mitochondrie.

Co jsou mitochondrie?

Mitochondrie jsou cytoplazmatické organely zapojené do oxidační fosforylace. Jsou odpovědné za vytváření více než 90% energie potřebné pro udržení života a podporu růstu.

Když selhávají mitochondrie, pokaždé je v buňce generováno méně a méně energie, což způsobuje poškození buněk a dokonce i smrt buněk.

Pokud se tento proces opakuje v celém těle, celý systém začíná selhat a život osoby, která trpí, může být vážně ohrožen..

Onemocnění postihuje hlavně děti, ale nástup onemocnění u dospělých se stává stále častějším (United Mitochondrial Disease Foundation)..

Jakmile jsou mitochondrie jasné, je známo, že každá lidská buňka obsahuje tisíce kopií mitochondriální DNA (mtDNA). Při narození jsou obvykle všechny identické, což se nazývá homoplazmie. Na rozdíl od toho jedinci s mitochondriálními poruchami, které jsou výsledkem mutace mtDNA, mohou v každé buňce, která se nazývá heteroplazma, nést směs mutované a divoké mtDNA. (Chinnery, 2014).

Zatímco některé mitochondriální poruchy ovlivňují pouze jeden orgán, například oko u hereditární optické neuropatie Lebera, mnoho dalších mitochondriálních poruch zahrnuje více orgánových systémů a často vykazuje neurologické a myopatické vlastnosti. Mitochondriální poruchy se mohou objevit v každém věku (Chinnery, 2014).

Prevalence mitochondriálních onemocnění

Pokud jde o prevalence, Mitochondriální poruchy jsou častější, než se dříve myslelo, až do té míry, že jsou jednou z nejčastějších dědičných metabolických poruch.

Na základě dostupných údajů je konzervativní odhad prevalence mitochondriálních onemocnění 11,5 na 100 000 obyvatel (Chinnery, 2014)..

Arpa a spolupracovníci (2003) odhadují, že prevalence vypočítaná ve Španělsku je 5,7: 100 000 pro osoby starší 14 let.

Seznam nejčastějších mitochondriálních onemocnění

Protože mitochondrie vykonávají v různých tkáních tolik různých funkcí, jsou doslova stovky mitochondriálních onemocnění.

Každá porucha produkuje spektrum symptomů a příznaků, které mohou být matoucí pro pacienty a lékaře v časných stádiích diagnózy.

Vzhledem ke složité interakci mezi stovkami genů a buněk, které musí spolupracovat, aby naše metabolické mechanismy fungovaly hladce, je to znak mitochondriálních onemocnění, které mohou identické mutace mtDNA produkovat neidentická onemocnění (United Mitochondrial Foundation Foundation)..

Některé z nejčastějších syndromů a známek mitochondriální patologie jsou tedy (Chinnery, 2014; Asociace pacientů s mitochondriální patologií):

  • Alpers-Huttenlocherův syndrom: Vyznačuje se hypotonií, záchvaty a selháním jater.
  • Syndrom ataxické neuropatie: Charakterizovaný epilepsií, dysartrií a / nebo myopatií.
  • Chronická progresivní externí oftalmoplegie (CPEO): Kurz s externí oftalmoplegií, bilaterální ptózou a mírnou proximální myopatií.
  • Kearns-Sayreův syndrom (KSS): Progresivní externí oftalmoplegie, která začíná před 20 lety, pigmentová retinopatie, ataxie, myopatie, dysfagie, diabetes mellitus, hypoparatyreóza, demence.
  • Pearsonův syndrom: Sideroblastická anémie v dětství, pancytopenie, exokrinní pankreatická insuficience, renální tubulární defekty.
  • Myopatie a infantilní laktátová acidóza: Hypotonie v prvním roce života, problémy s krmením a dýcháním. Smrtelná forma může být spojena s kardiomyopatií a / nebo syndromem Toni-Fanconi-Debre.
  • Leighův syndrom: Příznaky encefalopatie mozečku a mozkového kmene nástupu novorozence, mateřské anamnézy neurologického onemocnění nebo Leighova syndromu.
  • Syndrom deplece mitochondriální DNA (MDS): Začněte v dětství a charakterizujte svalovou slabost a / nebo selhání jater.
  • Neurogenní slabost s ataxií a pigmentovou rýmou (NARP): Periferní neuropatie nástupu dospělých nebo pozdního dětství, ataxie, pigmentová retinopatie.
  • Mitochondriální encefalomyopatie s laktátovou acidózou a epizodami mrtvice (syndrom MELAS): Epizody, které simulují mrtvice před věkem 40 let, záchvaty a / nebo demence a laktátová acidóza.
  • Myoklonická myoklonická epilepsie se senzorickou ataxií (MEMSA): Charakterizovaný myopatií, záchvaty a ataxií mozečku.
  • Myoklonická epilepsie s roztrženými červenými vlákny (Merrf.)): Mioklonie, záchvaty, cerebelární ataxie, myopatie, demence, optická atrofie a spasticita.
  • Mitrochondriální neurogastrointestinální encefalopatie (MNGIE): Začátek před 20 lety, progresivní externí oftalmoplegie, ptóza, slabost končetin a zažívací problémy, mimo jiné.
  • Optická neuropatie dědičná Leber (Lhon): Bledá bilaterální subakutní vizuální insuficience. Průměrný věk od 24 let. Větší prevalence u žen než u mužů s poměrem 4: 1. Charakterizovaný syndromy dystonie a srdečních pre-excitací.

Příznaky

Příznaky mitochondriálních onemocnění jsou velmi rozdílné a závisí na tom, kde se poškození nachází, mimo jiné.

Některé mitochondriální poruchy ovlivňují pouze jeden orgán, ale většina z nich zahrnuje více systémů.

Proto nejběžnější obecné symptomy mitochondriální choroby zahrnují:

  • Porucha růstu
  • Psychomotorická retardace
  • Parpebrální ptóza
  • Externí oftalmoplegie
  • Poruchy oka
  • Proximální myopatie
  • Nesnášenlivost k cvičení
  • Centrální nebo periferní hypotonie
  • Kardiomyopatie
  • Sensorineurální hluchota,
  • Optická atrofie
  • Pigmentární retinopatie
  • Diabetes mellitus
  • Gastrointestinální poruchy
  • Malabsorpční syndrom
  • Endokrinní poruchy
  • Hematologické poruchy

příznaky související s centrálním nervovým systémem Často kolísají a mezi nimi patří:

  • Encefalopatie
  • Záchvaty
  • Demence
  • Migréna
  • Epizody podobné mrtvici
  • Ataxie
  • Spasticita

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

Příčiny

Mitochondriální poruchy mohou být způsobeny defekty nukleární DNA (nDNA) nebo mitochondriální DNA (mtDNA).

Nukleární genetické defekty mohou být zděděny autosomálně dominantním nebo autosomálně recesivním způsobem. Poruchy mitochondriální DNA se přenášejí mateřským dědictvím.

Delece mitochondriální DNA se obecně vyskytují de novo, a proto způsobují onemocnění u jediného člena rodiny.

Otec postiženého jedince není ohrožen patogenní variantou mtDNA, ale matka postiženého jedince má obvykle mitochondriální patogenní variantu a může nebo nemusí mít příznaky (Chinnery, 2014).

 Diagnostika mitochondriálních onemocnění

S více než 1000 nukleárními geny, které kódují mitochondriální proteiny, může být molekulární diagnostika výzvou. (Chinnery, 2014).

Diagnóza mitochondriálních onemocnění je proto založena na klinickém podezření, které je navrženo anamnézou, fyzikálním vyšetřením a výsledky obecných komplementárních zkoumání. Později jsou prováděny specifické testy mitochondriální dysfunkce.

obvykle nezbytné průzkumy v procesu studia nemoci patří:

  • Fundus vyšetření, které umožňuje pozorovat vnitřek oční bulvy pro diagnostiku onemocnění.
  • Elektroencefalografie (EEG).
  • Sluchové evokované potenciály, somatosenzorické potenciály a vizuální evokované potenciály.
  • Elektromyogram (EMG).
  • Elektro-neurografické studie, stejně jako neuroimagingové testy, jako je mozková CT a zejména mozková magnetická rezonance (MR), jsou schopny být velmi užitečným spektroskopickým MR.

Například, to bylo pozorováno jak bilaterální hyperintense signály v jádrech báze jsou typické pro Leigh syndrom.

Léze podobné infarktu v zadních mozkových hemisférách jsou přítomny v syndromu MELAS, zatímco difuzně abnormální signály mozkové bílé hmoty jsou zobrazeny v syndromu Kearn-Sayre.

Kalcifikace ganglií báze jsou běžné v MELAS a Kearn-Sayreově syndromu (Eirís, 2008).

Obvykle se provádí i počáteční metabolickou studii poté provést diagnostické potvrzující testy, jako jsou morfologické a histoenzymatické studie, elektronová mikroskopie, biochemická studie a genetická studie zaměřená na prokázání změn v mtDNA a v budoucnu i DNA.

Pokud jde o genetické studie, bylo zjištěno, že u některých jedinců je klinický obraz charakteristický pro specifickou mitochondriální poruchu a diagnóza může být potvrzena identifikací patogenní varianty mtDNA..

Naproti tomu u většiny jednotlivců tomu tak není a je zapotřebí strukturovanější přístup, který bude studovat z rodinné anamnézy, analýzy krve a / nebo koncentrace laktátu mozkomíšního moku k neuroimagingovým studiím, kardiálnímu vyšetření, a molekulárně genetické testy.

Konečně u mnoha jedinců, u nichž molekulárně genetický test neposkytuje mnoho informací nebo nemůže potvrdit diagnózu, lze provést celou řadu různých klinických studií, jako je např. svalová biopsie pro funkci dýchacího řetězce (Chinnery, 2014).

Léčba

Pro mitochondriální onemocnění neexistuje žádná specifická léčebná léčba. Léčba mitochondriálního onemocnění je z velké části podpůrná, paliativní a může zahrnovat včasnou diagnózu a léčbu diabetes mellitus, srdečního rytmu, korekci ptózy, náhradu nitroočních čoček za katarakta a kochleární implantaci pro senzorineurální ztráta sluchu (Chinney, 2014).

Mezi obecná opatření setkávají se (Eirís, 2008):

  • Zamezení tepelného namáhání (horečka nebo nízké teploty)
  • Vyhněte se intenzivnímu fyzickému cvičení. Aerobní cvičení však může zlepšit svalovou energetickou kapacitu.
  • Prevence mitochondriálních depresivních léků s respiračním řetězcem (fenytoin, barbituráty) a také inhibitorů syntézy mitochondriálních proteinů (chloramfenikol, tetracykliny) nebo metabolismu karnitinu (kyselina valproová) (Eirís, 2008).

Mezi farmakologická opatření setkávají se (Eirís, 2008):

  • Koenzym Q10 (ubichinon): Silný antioxidant, který přenáší elektrony z komplexů I a II na cytochrom C.
  • Idebenone: Podobný CoQ10. Překračuje hematoencefalickou bariéru a má antioxidační sílu.
  • Vitamíny: Podobně jako riboflavin a sukcinát sodný. Léčba vitaminem K a C zlepšuje oxidační fosforylaci. V některých změnách mitochondriálního respiračního řetězce byly hlášeny izolované pozorování klinického zlepšení podáváním thiaminu, niacinamidu a riboflavinu, protože působí jako kofaktory v řetězci mitochondriálního transportu elektronů. Kyselina lipoová může být také účinná při zvyšování buněčné syntézy ATP a usnadnění využití a oxidace glukózy.
  • Kortikosteroidy a inhibitory monoaminooxidázy: Mohou být účinné, protože inhibují peroxidaci a chrání membrány.
  • L-karnitin: Zlepšuje svalovou slabost, kardiomyopatii a příležitostně encefalopatii.
  • L-Tryptofan: U některých pacientů s MERRF může příležitostně zlepšit myoklonus a ventilaci.
  • Dichloracetát sodný: Inhibuje syntézu glukózy v játrech a stimuluje její použití v periferních tkáních, čímž zlepšuje oxidační metabolismus mozku. Musí být používán ve spojení s thiaminem.

Předpověď

Mitochondriální onemocnění obvykle představují degenerativní procesy, i když v některých případech mohou mít chronický stacionární průběh ve formě opakujících se neurologických projevů a dokonce vykazují spontánní zlepšení až do zotavení, jak je tomu u benigního COX deficitu..

Prognóza je obvykle lepší v čistých myopatických formách než v encefalopatických formách. Onemocnění u dětí bývá agresivnější než u lidí, u nichž se projevuje již jako dospělí.

Léčba obecně dosahuje pouze zpomalení přirozeného procesu, s některými výjimkami, mezi nimiž jsou primární procesy deficitu CoQ10 nebo karnitinu (Eirís, 2008).

Pokud chcete získat další informace z pohledu postižené osoby, můžete přejít na toto vysvětlující video.

Odkazy

  1. Chinnery, P. F. (2014). Přehled mitochondriálních poruch. Gene Recenze,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prevalence a progrese mitochondriálních onemocnění: studie 50 pacientů. Muscle Nerve, 28, 690-695.
  3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, M. O. & Castro, M. (2008). Mitochondriální onemocnění. Terapeutické diagnostické protokoly AEP: Pediatrická neurologie, 15, 105-112.