Canavanova choroba Příznaky, příčiny, léčby



Canavanova choroba je to vzácné genetické onemocnění, které se vyskytuje, protože nervové buňky v mozku jsou poškozeny a nejsou schopny vzájemně komunikovat.

Toto onemocnění je přítomen v každé společnosti a etnického původu, ačkoli to je daleko častější u židovské populace Ashkenazi (usadili ve východní části střední Evropy) a jejich potomků, což ovlivnilo 1 v 6.400-13.00 lidí. Celosvětová prevalence je neznámý.

Charakteristika Canavanovy nemoci

Toto onemocnění spadá do skupiny leukodystrofií. Tato kategorie zahrnuje všechny genetické poruchy, ve kterých je poškozen myelinový obal, který obklopuje axony neuronů, a proto neexistuje dobrá komunikace mezi neurony..

Nejběžnější a zároveň nejzávažnější forma tohoto onemocnění je novorozenec nebo infantilní. Tato forma canavanského onemocnění postihuje novorozence nebo v prvních letech života.

Děti, které trpí tímto onemocněním, nemají v prvních měsících života žádné problémy, ale začnou kvést mezi 3 a 5 měsíci.

Hlavní symptomy jsou způsobeny nedostatkem ve vývoji, kdy děti mají motorické problémy, které jim brání otáčet se, otáčet hlavou nebo sedět bez jakékoli podpory.

Dalšími běžnými příznaky jsou svalová slabost (hypotonie), abnormální vývoj hlavy (makrocefalie) a podrážděnost. V menší míře mohou mít také problémy s jídlem, záchvaty a problémy se spánkem.

Další méně běžnou formou je Canavanova choroba nástupu v období středního dětství nebo dospívání. Děti a mladiství s tímto onemocněním mají problémy s rozvojem jazyka a pohybovými dovednostmi, ale tyto problémy jsou často tak mírné, že nejsou identifikovány jako příznaky nemoci Canavan..

Průměrná délka života lidí, kteří trpí Canavanovým onemocněním, je velmi heterogenní a významně se liší v závislosti na době nástupu onemocnění..

Děti, které trpí novorozeneckou nebo kojeneckou formou, obvykle žijí jen několik let, i když některé dosahují dospívání a velmi málo do dospělosti. Zatímco ti, kteří trpí juvenilní formou mají normální délku života.

Příznaky

Jak již bylo zmíněno, existují dvě dobře diferencované formy canavanské nemoci: novorozenecký nebo dětský nástup a nástup středního dětství nebo dospívání.

Začátek novorozence nebo kojence

Příznaky Canavanovy nemoci novorozenců nebo počátků kojenců jsou velmi vážné, obvykle nejsou zaznamenány do 3-50 měsíců věku a zahrnují makrocefalii, ztrátu motorické kontroly hlavy a deficity ve vývoji. Rozvojové deficity se stávají evidentnějšími, jak dítě roste.

Nejzávažnější symptomy jsou ty, které se týkají motorických problémů, protože děti nejsou schopny sedět nebo vstávat bez podpory, chůze nebo mluvení. Když dostanou starší hypotonii, může vést ke spasticitě.

I když mají všechny tyto motorické problémy, mohou se naučit komunikovat společensky, usmívat se, ukazovat na objekty ...

Některé děti trpí také optickou atrofií, která způsobuje zrakové problémy, i když mohou objekty vizuálně identifikovat.

Když symptomy rostou, zhoršují se, což způsobuje problémy se spánkem, záchvaty a problémy s krmením. Dítě se stává naprosto závislým a potřebuje pomoc, aby mohl vykonávat jakýkoli úkol.

Průměrná délka života těchto dětí je poměrně krátká, většina zemře během několika let, i když někteří žijí až do dospívání nebo dospělosti.

Průměrné dětství nebo dospívání

Canavanova choroba nástupu ve středním dětství nebo dospívání je mírnější než předchozí. Symptomy zahrnují některé potíže ve verbálním a motorickém vývoji.

Ačkoli obvykle jsou tak mírné, že není identifikován jako příznaky choroby Canavanové, takže toto onemocnění je obvykle diagnostikována na základě analýzy moči, protože jeden z markerů je vysoká koncentrace kyseliny asparagové N-acetyl (NAA , pro jeho zkratka v angličtině) v moči.

Příčiny

Toto onemocnění je způsobeno mutací v genu zvaném ASPA. Tento gen je řízení enzymu aspartoacylázy, který je zodpovědný za degradaci molekul NAA.

Mutace genu ASPA způsobuje, že aspartoacyláza snižuje jeho účinnost, takže nedegraduje dostatek NAA molekul a dojde k vysoké koncentraci této látky. Čím dříve tato mutace nastane, tím horší účinky to má.

I když to není známo, provoz z molekul NAA, zdá se, že se podílí na transportu molekul vody prostřednictvím neuronů a příliš mnoho této látky brání nový myelin je vytvořen a zničena stávající. To způsobí, že spojení mezi neurony nepracují správně a mozek je schopen vyvíjet normálně.

Navíc toto onemocnění může být dědičné autosomálně recesivním způsobem. Pokud je tedy každý člen páru nositelem patogenní varianty genu ASPA a rozhodnou se mít dítě, je pravděpodobné, že:

  • Dítě uvádí onemocnění ve 25% případů.
  • Dítě je dopravcem v 50% případů, ale nemá problémy.
  • Syn není ani dopravcem o 25%.

Je velmi důležité, že osoby patřící k většinové populaci rizika, v tomto případě potomci Ashkenazi Židů genetická analýza je vedena cílem zjistit, zda jsou nositeli genu ASPA, než mít dítě.

Léčba

Léčba závisí na formě onemocnění a symptomech, které každý jedinec prezentuje.

Léčba novorozenecké nebo infantilní Canavanovy choroby

V současné době neexistuje žádný lék na léčbu kanavanů, takže dostupné terapie se zaměřují na zlepšení kvality života pacienta tím, že poskytují podporu, výživu a hydrataci a prevenci a léčbu infekcí..

Doporučuje se, aby děti dostávaly fyzioterapeutickou léčbu, aby zlepšily své držení těla a motorické dovednosti, aby se vyhnuly kontrakturám a svalovým problémům, jako jsou dekubitální vředy, a léčily je. Mohou se také podílet na terapeutických a vzdělávacích programech ke zlepšení svých komunikačních dovedností.

Léčba medikací zahrnuje antiepileptika (AED), pokud dítě trpí záchvaty, acetazolamidem (obchodní název Diamox).®) ke snížení intrakraniálního tlaku a injekcí botulotoxinu (Botox)®) k léčbě spasticity, pokud je přítomna.

Je nutné sledovat každých 6 měsíců stav dítěte a jeho vývoj.

Léčba Canavanovy nemoci středního dětství nebo dospívání

Lidé, kteří trpí touto formou nemoci, trpí mnohem mírnějšími symptomy, takže obvykle potřebují terapie ke zlepšení svého jazyka nebo speciálních vzdělávacích programů. Nepotřebují žádné léky.

Doporučuje se každoroční sledování stavu dítěte.

Nové léčebné terapie

V současné době se zkoumá účinnost jiných terapií u lidí i na zvířecích modelech.

Studie s lidmi

- Nevirový vektor

Účinnost genetického transplantátu je zkoumána v mozcích dětí s Canavanovým onemocněním s použitím nevírusového vektoru.

První výsledky ukazují, že tento typ transplantace je dobře snášen u dětí a způsobuje některé biochemické, radiologické a metabolické změny, ale není vhodné k léčbě onemocnění, takže je stále testuje (Leone et al 2000 Janson et al 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee et al. (2006) provádějí studii, ve které je zdravý gen ASPA transplantován na několika místech těla dítěte s použitím AAV2 jako vektoru. V jednom z testů, kterých se zúčastnilo 10 dobrovolných dětí. Ve 3 z nich transplantace pracovala a neutralizovala její protilátky, ale žádné z dětí se nezlepšilo.

- Citrát lithný

Citrát lithný může snížit hladinu koncentrace NAA v mozku, takže Assadi et al. (2010) se rozhodli provést experiment, ve kterém podávali citrát lithný 6 lidem s Canavanovou chorobou po dobu 60 dnů.

Bylo zjištěno, že koncentrace NAA v bazálních gangliích a v bílé hmotě čelního laloku, i když nebylo zjištěno žádné klinické zlepšení..

- Triacetát glycerolu

Nedostatek aspartoacilasas enzymů příčiny mají nízkou hladinu kyseliny octové v mozku, takže Mahavarao a jeho tým (2009) rozhodl spravovat Triacetin dva pacienty s onemocněním Canaval ke zvýšení úrovně jejich acetátu a uvidíme, jestli že zvýšená hladiny také aspartoacylase.

Sloučenina byla dobře snášena pacienty, ačkoli nebylo zjištěno žádné klinické zlepšení. V současné době provádějí testy podáním většího množství triacetátu glycerolu.

Studie se zvířaty

Jedním ze způsobů, jak vytvořit zvířecí modely, které představují nemoc, je vytvořit zvířata knock-out. Tato zvířata, obvykle myši, jsou geneticky modifikována, aby odstranila nebo změnila gen, který je v nemoci změněn. V tomto případě je modifikovaným genem ASPA gen.

Zvířecí modely slouží k lepšímu pochopení onemocnění, studiu jeho biologické korelace a kontrole účinnosti nových léčebných postupů.

Matalon a kol. (2003) použité myši knock-out zkontrolovat účinnost genové terapie s AAV2 jako vektorem. Zjistili, že došlo ke zlepšení myelinových pochvy, ale pouze v některých částech, ne v celém mozku.

Tým Surendran ve spolupráci s Genzyme Corporation (2004) testoval léčbu transplantací kmenových buněk. Zjistili, že byly vyrobeny nové oligodendrocyty, ale ne natolik, aby obnovily všechny myelinové pochvy.

Jiný tým zkoušel terapii, která spočívala v nahrazení enzymů aspartoaciclasy, které nepracovaly dobře novými enzymy, které byly injikovány do peritoneum myší. knock-out.

Krátkodobé výsledky ukázaly, že enzymy dokázaly projít hematoencefalickou bariérou (dosáhly svého cíle) a byly schopny významně snížit hladiny NAA v mozku. I když jsou tyto výsledky slibné, je nutné provést dlouhodobou studii s cílem ověřit dlouhodobé účinky (Zano et al., 2011)..

Diagnóza

První známky, které varují lékaře, že něco není v pořádku, jsou fyzici, zejména hypotonie a makrocefalie.

Normálně, jestliže tyto příznaky jsou pozorovány, neuroimaging studie je obvykle dělána k dítěti kontrolovat jestliže on má známky leukodystrophy, takový jako nižší hustota bílé hmoty. Je pozoruhodné, že tento test je méně účinný u dětí s Canavanovým onemocněním v období středního dětství nebo dospívání.

Jakmile se ukáže, že dítě trpí leukodystrofií, provádějí se specifičtější testy k vyloučení jiných nemocí, mezi něž patří:

  • Zkontrolujte hladiny NAA s:
    • Analýza moči.
    • Analýza plodové vody (pokud se dítě ještě nenarodilo).
  • Zkontrolujte aktivitu enzymů aspartoaciclasy prostřednictvím:
    • Kultury kožních buněk ke kontrole hladiny fibroblastů (i když tento test je nespolehlivý).
    • Úrovně tohoto enzymu v bílých krvinkách a krevních destičkách.
    • Amniocyty (fetální buňka) jestliže dítě ještě nenarodilo.

Posledním krokem k potvrzení onemocnění by bylo provedení genetické studie následujícím způsobem:

  1. Kontroluje se, zda jsou přítomny některé patogenní varianty genu ASPA (nejznámější jsou p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter a p.Ala305Glu).
  2. Pokud je přítomna pouze jedna z těchto variant nebo není přítomna žádná, je provedena sekvenční analýza.
  3. Pokud je v sekvenční analýze nalezena pouze jedna varianta nebo žádná, provede se duplikační a deleční analýza.

Odkazy

  1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Citrát lithný redukuje nadměrné intra-cerebrální N-acetyl aspartát v Canavanově nemoci. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
  2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A Kolodny E, Samulski J, Leone P.
  3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Přenos genu aspartoacylázy do centrálního nervového systému savců s terapeutickými důsledky pro Canavanovu chorobu. Ann Neurol, 48, 27-38.
  4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryl triacetát pro Canavanovu chorobu: studie s nízkými dávkami u kojenců a hodnocení vyšší dávky pro toxicitu u modelu tremoru krysy. J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
  5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-asociovaný virus aspartoacylázový gen transferuje do mozku knockoutované myši pro onemocnění canavanu. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
  6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavanova choroba. V R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (Internetová stránka). Seattle: University of Washington.
  7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Imunitní reakce na AAV ve fázi I studie pro Canavanovu chorobu. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
  8. Národní institut zdraví, NIH. (21. června 2016). Canavanova choroba. Získáno z Genetics Home Reference.
  9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Myší neuronové progenitorové buňky se diferencují na oligodendrocyty v mozku knockoutového myšího modelu Canavanova onemocnění , Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
  10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikace aspartoacylázy pro potenciální použití při substituční terapii enzymů při léčbě Canavanovy choroby. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.