Vzorec kyseliny alendronové, struktura, vlastnosti a použití



kyselina alendronová je organická sloučenina, která patří do klasifikace bisfosfonátů, konkrétně do druhé generace; To jsou ty, které obsahují atomy dusíku. Tato sloučenina, stejně jako zbytek bisfosfonátů, má vysokou strukturní analogii s anorganickým pyrofosfátem (PPi)..

Anorganický pyrofosfát je produktem mnoha syntetických reakcí v těle. Skladuje se v mnoha tkáních těla a bylo zjištěno, že jeho začlenění do kostí reguluje jeho kalcifikaci a mineralizaci. Kyselina alendronová, jako například PPi a bisfosfonáty, vykazuje vysokou afinitu k krystalům hydroxyapatitu v kostech. 

Z tohoto důvodu je zamýšlen jako léčivo pro léčbu nemocí, mezi nimi i osteoporózy. Na farmaceutickém trhu se dosahuje s obchodním názvem Fosamax v jeho iontové formě (trihydrát alendronátu sodného), samotný nebo v kombinaci s vitaminem D.

Převládající farmaceutické formy jsou tablety a potažené tablety. Je syntetizován zahříváním GABA (kyselina 4-aminomáselná) s kyselinou ortofosforečnou (H3PO3) pod inertní dusíkovou atmosférou. Poté se přidá chlorid fosforitý (PCI)3).

Po krocích agregace vody, odbarvení roztoku aktivním uhlím a zředění v methanolu se získá pevná kyselina alendronová. Nakonec se kyselina neutralizuje NaOH, čímž se získá alendronát sodný.

Index

  • 1 Vzorec
  • 2 Struktura
    • 2.1 Molekulární dynamika
  • 3 Vlastnosti
  • 4 Použití
  • 5 Mechanismus působení
  • 6 Deriváty kyseliny alendronové
  • 7 Odkazy

Vzorec

Kondenzovaný molekulární vzorec kyseliny alendronové je C4H13NE7P2. Jediné informace, které lze z toho extrahovat, jsou molekulová hmotnost sloučeniny a počet nenasycení.

Povinná molekulární struktura je nezbytná pro rozpoznání jejích fyzikálních a chemických vlastností.

Struktura

Molekulární struktura alendronátu je znázorněna na horním obrázku. Červené koule odpovídají atomům kyslíku, hořčím na atomech fosforu, šedým kuličkám na atomech uhlíku, bílým kuličkám na atomech vodíku a modré kuličce na dusík..

Struktura může být asimilována na cik-cak písmene T, jehož střecha je klíčem k tomu, proč je sloučenina považována za bisfosfonát. PPi (O3POPO3) je analogický s molekulárním stropem T (O3PC (OH)PO3), s jediným rozdílem, že centrální atom spojující fosfátové skupiny pro bisfosfonáty je bisfosfonický uhlík.

Tento uhlík je navázán na hydroxylovou skupinu (-OH). Z tohoto uhlíku vzniká alkylový řetězec tří methylenových jednotek (-CH2.)), který končí aminoskupinou (NH2).

Je to aminoskupina nebo jakýkoliv substituent, který má atom dusíku, zodpovědný za tento bisfosfonát náležející do druhé generace nebo třetí generace..

V alendronátu jsou všechny kyselé vodíky (H+) byly poskytnuty životnímu prostředí. Každá fosfátová skupina uvolňuje dva H+, a protože existují dvě skupiny, jsou celkem čtyři H+ ty, které mohou uvolňovat kyselinu; z tohoto důvodu má čtyři kyselé konstanty (pka)1, pka2, pka3 a pka4).

Molekulární dynamika

Alkylový řetězec je schopen otáčet své jednoduché vazby, což dává molekule flexibilitu a dynamiku. Aminoskupina může dělat to samé v menší míře. Fosfátové skupiny však mohou pouze otáčet vazbu PC (jako dvě rotující pyramidy).

Na druhé straně, tyto "rotující pyramidy" jsou akceptory vodíkových můstků, a když interagují s jiným druhem nebo molekulárním povrchem, který poskytuje tyto vodíky, zpomalují a způsobují, že kyselina alendronová pevně zakotvuje. Elektrostatické interakce (vzniklé například ionty Ca2+) mají také tento účinek.

Mezitím se zbytek T nadále pohybuje. Aminoskupina, stále volná, interaguje s prostředím, které ji obklopuje.

Vlastnosti

Kyselina alendronová je bílá pevná látka, která taje při 234 ° C a pak se rozkládá při 235 ° C.

Je velmi špatně rozpustný ve vodě (1 mg / l) a má molekulovou hmotnost přibližně 149 g / mol. Tato rozpustnost se zvyšuje, pokud je ve své iontové formě, alendronátu.

Je to sloučenina s vysokým hydrofilním charakterem, takže je nerozpustná v organických rozpouštědlech.

Použití

Má uplatnění ve farmaceutickém průmyslu. Na trhu se získává s názvy Binosto (70 mg, šumivé tablety) a Fosamax (10 mg tablety a 70 mg tablety podávané jednou týdně)..

Jako nehormonální lék pomáhá v boji proti osteoporóze u menopauzálních žen. U mužů působí na Pagetovu chorobu, hypokalcémii, rakovinu prsu, rakovinu prostaty a další onemocnění související s kostí. To snižuje riziko možných zlomenin, zejména kyčlí, zápěstí a páteře.

Jeho vysoká selektivita vůči kostem umožňuje snížení spotřeby dávek. Proto pacienti sotva potřebují konzumovat tabletu každý týden.

Mechanismus působení

Kyselina alendronová je ukotvena na povrchu krystalů hydroxyapatitu, které tvoří kosti. Skupina OH bifosfonického uhlíku podporuje interakce mezi kyselinou a vápníkem. K tomu dochází přednostně v podmínkách remodelace kostí.

Protože kosti nejsou inertní a statické struktury, ale dynamické, toto kotvení působí na buňky osteoklastů. Tyto buňky provádějí resorpci kostí, zatímco osteoblasty jsou zodpovědné za její tvorbu.

Jakmile je kyselina ukotvena k hydroxyapatitu, horní část její struktury je specificky skupina -NH2- inhibuje aktivitu enzymu farnesylpyrofosfátsyntetázy.

Tento enzym reguluje syntetickou cestu kyseliny mevalonové a v důsledku toho přímo ovlivňuje biosyntézu cholesterolu, jiných sterolů a izoprenoidních lipidů..

Když se změní biosyntéza lipidů, inhibuje se také prenylace proteinů, takže bez produkce lipidových proteinů nezbytných pro obnovu funkcí osteoklastů skončí jejich smrt (apoptóza osteoklastů)..

V důsledku výše uvedeného se osteoklastická aktivita snižuje a osteoblasty mohou pracovat při stavbě kosti, posilovat ji a zvyšovat její hustotu..

Deriváty kyseliny alendronové

Pro získání derivátu je nezbytné modifikovat molekulární strukturu sloučeniny pomocí řady chemických reakcí. V případě kyseliny alendronové jsou jedinou možnou modifikací skupiny -NH2 a -OH (bifosfonického uhlíku).

Jaké úpravy? Vše závisí na podmínkách syntézy, dostupnosti reagentů, měřítku, výtěžcích a mnoha dalších proměnných.

Například jeden z vodíků může být nahrazen skupinou RC = O, vytváření nových strukturálních, chemických a fyzikálních vlastností derivátů.

Cílem těchto derivátů však není nic jiného než získat sloučeninu s lepší farmaceutickou aktivitou, která navíc vykazuje menší následky nebo nežádoucí vedlejší účinky pro ty, kteří konzumují léčivo.

Odkazy

  1. Drake, M.T., Clarke, B.L., & Khosla, S. (2008). Bisfosfonáty: Mechanismus účinku a role v klinické praxi. Klinika Mayo Clinic. Mayo Clinic83(9), 1032-1045.
  2. Turhanen, P. A., & Vepsäläinen, J. J. (2006). Syntéza nových derivátů kyseliny (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutyliden) -1,1-bisfosfonové. Beilstein žurnál organické chemie2, 2. doi.org
  3. DrugBank. (13. června 2005). DrugBank. Získáno 31. března 2018, z: drugbank.ca.
  4. Marshall, H. (31. května 2017). Kyselina alendronová. Získáno dne 31. března 2018, z: netdoctor.com
  5. PubChem. (2018). Kyselina alendronová. Získáno 31. března 2018, z: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. Wikipedia. (28. března 2018). Kyselina alendronová. Získáno 31. března 2018, z: en.wikipedia.org.