Příznaky, příčiny a léčba Tay-Sachsovy choroby

Tay-Sachsova choroba Je to patologie genetické dědičnosti, která ovlivňuje centrální nervový systém. Také známý jako GM2 gangliosidóza, je způsoben nedostatkem esenciálního enzymu zvaného beta-hexosaminidáza A.

Tento enzym je zodpovědný za rozklad a eliminaci toxického odpadu produkovaného mozkovou aktivitou. V nepřítomnosti enzymu se zbytky akumulují ve formě gangliosidů a způsobují zhoršení centrální nervové soustavy..

Poškození způsobené Tay-Sachsovou chorobou na neuronech je nevratné a postihuje hlavně mozek a míchu. Degradace neuronů vede k progresivním neurologickým poruchám.

Symptomy jsou obvykle charakterizovány třesem ruky, poruchami řeči, svalovou slabostí a ztrátou rovnováhy.

Dalším typickým příznakem jsou hluchota, ztráta zrakových schopností, epileptické záchvaty, retardace růstu, podrážděnost, apatie a mentální retardace..

V současné době neexistuje léčba k vyléčení nemoci. Lidé, kteří trpí, obvykle zemřou mezi 4 a 5 lety po diagnóze. Lék Tay-Sachs je jednou z hlavních výzev současného vědeckého výzkumu.

Charakteristiky Tay-Sachsovy choroby

Tay-Sachsova choroba je zahrnuta v Glangliosidóze GM2. Jedná se o skupinu lysozomálních onemocnění, u kterých dochází k hromadění GM2 gagliosidů, které nejsou metabolizovány.

Důvody, proč nejsou metabolizovány, mohou být způsobeny nedostatkem enzymů nazývaných hexosaminidáza A a hexosaminidáza B. Nebo kvůli nedostatku aktivačního proteinu GM2.

V současné době byly popsány tři mutace ve třech různých genech, které mohou produkovat GM2 Glangliosidózu: Tay-Sachsovu chorobu, Sandhoffovu chorobu a deficit aktivátoru GM2..

Patologie lisomálního ložiska patří do skupiny vrozených metabolických onemocnění, z nichž je známo asi 70 onemocnění. Všechny tyto změny jsou charakterizovány nedostatkem vitálního enzymu.

Ne všechny z nich ovlivňují mozek, ale mnoho z nich. Toto je případ Tay-Sachs, který je definován jako GM2 gagliosidóza způsobená nedostatkem hexosaminidázy A.

Nedostatek tohoto enzymu je produkován mutacemi v alfa podjednotce uvedeného enzymu. Z tohoto důvodu je Tay-Sachs považován za genetickou patologii.

Příznaky

Tay-Sachsova choroba představuje řadu společných příznaků, které se projevují ve všech případech. Symptomatologie se však může u každého pacienta projevit různými způsoby.

Variabilita přijaté klinické formy závisí především na mutaci dědičné z patologie. Podobně, progrese onemocnění přímo souvisí s množstvím hexosaminidázy, kterou má postižená osoba Tay-Sachs.

Čím nižší je množství hexosaminidázy, tím větší je akumulace gangliosidózy a tím závažnější poškození mozku a přítomné symptomy. V reakci na tato kritéria byly stanoveny tři klinické formy Tay-Sachs.

Dítě Tay-Sachs

Tato varianta onemocnění, známá také jako Tay-Sachs předčasného nebo akutního kojence, je klasickou formou patologie. Stejně tak je to také nejagresivnější a nejúspěšnější.

Děti postižené Tay-Sachs obvykle nemají hexosaminidasu, takže destrukce mozku začíná ve velmi raném stádiu. Nejběžnější je, že začíná již během těhotenství.

Při narození dítě představuje zdravý stav bez jakéhokoliv symptomatologie. Mezi třemi a šesti měsíci života se však začínají objevovat první projevy.

V té době je to konotováno, protože normální vývoj zpomaluje a objevují se problémy s viděním. Zejména se snižuje kontakt s očima a vizuální ostření.

Zvýšený pocit sluchu, způsobující přehnanou odezvu na určité sluchové podněty (hyperacusis) je dalším z hlavních příznaků v těchto stadiích..

Podobně dalším patognomonickým příznakem onemocnění je červená barva makuly, oblasti blízké optickému nervu. Tento projev je obvykle jedním z hlavních znaků, které umožňují diagnózu, protože může být detekován prostým oftalmologickým vyšetřením..

Postupem času se postupně zvyšuje ztráta psychomotorických schopností. Rovněž dochází ke snížení svalového tonusu (hypotonie), který způsobuje generalizovanou slabost.

Následně se dítě stane neschopným otáčet, procházet, sedět a chytit předměty. Stejně jako se jeví neschopnost polykat a komplikace v dýchání, spasticitě a ztuhlosti končetin.

Ve věku 2 let má dítě již spastickou tetraplegii, epileptické záchvaty a recidivující záchvaty. Mobilita svalů, zrak a většina duševních schopností jsou zcela ztraceny.

Ve většině případů dochází k výraznému nárůstu lebeční velikosti a masivnímu poškození nervového systému. Úmrtnost této klinické formy Tay-Sachsovy choroby se obvykle vyskytuje mezi 2 a 4 roky života.

Juvenilní Tay-Sachsová

Na rozdíl od kojenců Tay-Sachs se postižené subjekty juvenilní Tay-Sachs nenarodí s naprostou absencí hexosaminidázy. V tomto případě mají děti obvykle nízkou produkci tohoto enzymu, který se rozpadá během prvních let života.

Tímto způsobem je symptomatologie obvykle o něco pozdější a obvykle nepředstavuje projevy až do přibližně 2-5 let života. Existují však určité spory ohledně stanovení věku nástupu této klinické formy Tay-Sachs.

Někteří autoři předpokládají, že začíná mezi prvním a desátým rokem života, zatímco druhý se pohybuje mezi 2 a 18 lety. Nicméně, navzdory skutečnosti, že vývoj příznaků je obvykle zpožděn, ve velmi malém počtu případů se objevují po dospívání.

Prezentovaná symptomatologie je velmi podobná té, kterou jsme komentovali kojenci Tay-Sachs. Vývoj však může být pomalejší, zejména v případech, kdy se projevy projeví po 5 letech života.

Přežití této klinické formy je také variabilní. Většina postižených lidí obvykle zemře mezi 2 a 4 roky po diagnóze onemocnění. V některých případech však lze překonat první a dokonce i druhé desetiletí života.

Tay-Sachas pozdě

Tay-Sachsova choroba může také debutovat v dospělosti. V těchto případech může být jak symptomatologie, tak i věk nástupu velmi variabilní.

Obecně platí, že první příznaky se objevují v období dospívání, což představuje dysartrii, ataxii, třes a hypotonii. Křeče a svalové křeče jsou také častými příznaky v raném stadiu.

V každém případě se mohou objevit různé symptomy, ale ve všech z nich se objeví slabost v proximálních svalech. Typickými projevy jsou obvykle problémy se seděním, vystupování z postele nebo ztráta rovnováhy.

Depresivní epizody, psychotické epidemie a další psychologické změny se objevují až u 30% případů pozdní Tay-Sachsové. Věk smrti této klinické formy onemocnění může být velmi variabilní, ale jen zřídka přesahuje čtvrtou dekádu života.

Diagnóza

Aby bylo možné diagnostikovat Tay-Sachsovu chorobu, musí být analyzovány hladiny hexosaminidázy. Vyhodnocení projevené symptomatologie tak není pro její diagnózu dostačující a vyžaduje se biochemická analýza.

U kojenců Tay-Sachs vykazují děti absenci hexosaminidázy a v juvenilní a pozdní Tay-Sachs jsou v krvi přítomny velmi nízké hladiny tohoto enzymu..

V tomto smyslu je velmi užitečným nástrojem pro diagnostiku patologie provedení genetické analýzy pro potvrzení onemocnění a identifikaci mutací v genu HEX-A, které způsobují nedostatek hexosaminidázy..

Konečně, nositelé patologie, progenitori, mohou provést analýzu k měření hladiny hexosaminidázy v krvi. Tento poslední test se obvykle doporučuje rozšířit na rodinnou skupinu a najít další možné nosiče Tay-Sachs.

Příčiny

Příčinou této patologie je mutace genu, genu HEX-A. Tento gen se nachází na dlouhém ramenu chromozomu 15 a mutace v něm způsobuje Tay-Sachsovu chorobu.

Gen HEX-A obsahuje instrukce pro generování velmi důležité části enzymu beta-hexosaminidázy A. Když je gen HEX-A mutován, tento enzym není generován.

Hexosaminidáza A se nachází v lismoech, strukturách, které se nacházejí uvnitř buněk. Hlavní funkcí enzymu je rozklad toxických látek neuronů.

Konkrétně beta-hexosaminidáza A je zodpovědná za rozpad mastné látky zvané gangliosidosid GM2. Když tělo není schopné produkovat tento enzym (kvůli genetické mutaci) tam je hromadění toxinů v neurons mozku. Tato skutečnost vyvolává progresivní destrukci neuronů a výskyt příznaků Tay-Sachse.

Přenos této patologie je prováděn na základě autosomálně recesivní dědičnosti. Pro vývoj patologie je proto nutné, aby oba rodiče byli nositeli kopie genové mutace. Pokud je jen jeden, dítě nevyviní Tay-Sachs.

Nosiče onemocnění mohou mít mírně nižší produkci hexosaminidázy než obvykle, ale žádné symptomy. Podobně, když jsou oba rodiče dopravci, dítě může mít 3 možnosti:

1. Pokud ani jeden z rodičů nepřenáší genetickou mutaci, dítě se narodí zdravé a je nepravděpodobné, že by se vyvinula Tay-Sachs.

2. Pokud pouze jeden z rodičů dopravce předá genetickou mutaci k dítěti, dítě se nevyvine, ale bude nositelem. Jako vaši rodiče.

3. Pokud oba rodiče přenesou mutovaný gen na dítě, dítě bude postiženo Tay-Sachsovou. V závislosti na mutacích, které jste zdědili, můžete uvést některé z klinických variant. Ale dříve nebo později bude vyvíjet Tay-Sachs.

Prevalence

Původ Tay-Sachs se nachází v populaci židovského původu Ashkenzi. Jeho původ reaguje na mutaci genu Hex-A, který je v této etnické skupině vysoce převládající.

Tak, převaha Tay-Sachs je také hodně vyšší mezi potomky Ashkenzi židovského původu. To znamená, že tato patologie se vyskytuje zejména ve střední Evropě a ve východní Evropě.

Konkrétně se odhaduje, že prevalence Tay-Sachs u této populace bude 27%..

Co se týče zbytku etnických skupin, Tay-Sachs může být také rozvinutý, ale jeho prevalence je výrazně nižší.

Odhaduje se, že v obecné populaci by Tay-Sachs postihl 1 z každých 360 000 lidí a jeden z 250 by byl nositelem patologie..

Léčba

V současné době neexistuje léčba, která by vyléčila tuto patologii nebo nemoci spojené s Tay-Sachs. Ve skutečnosti, postižené děti nemají žádnou naději na život dnes.

Léčba této patologie je nepochybně jednou z hlavních výzev vědy, která stále více iniciuje další výzkum zaměřený na dosažení léků, které mohou léčit Tay-Sachsovu nemoc..

Lék na tuto patologii by ve skutečnosti byl lékem na více než 70 onemocnění lyosomálního ložiska. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba nebo roztroušená skleróza jsou nejznámější a převažující.

Lidé postižení Tay-Sachs dnes dostávají pouze terapie a paliativní péči. Ty jsou obvykle běžné u jiných degenerativních nebo neuromuskulárních onemocnění.

Včasná stimulace, fyzioterapie, ergoterapie, logopedie, polykání, respirační fyzioterapie, hydroterapie nebo hudební stimulace jsou nejpoužívanějšími léčbami..

Tyto zákroky však pouze zlepšují pohodu osoby postižené Tay-Sachsem a zpomalují nástup symptomů, ale neumožňují vyléčení nemoci..

Na druhé straně, léky jako baklofen a levetiracetam, kyselina valproová nebo benzodiazepiny se používají k potírání příznaků onemocnění, jako je svalová ztuhlost, spasticita a záchvaty.. 

Odkazy

1. Cachon-Gonzalez MB, Wang SZ, Lynch A, Ziegler R, Cheng SH, Cox TM. Účinná genová terapie v autentickém modelu onemocnění souvisejících s Tay-Sachs. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 10373-8.

2. Gravel R, Kaback M, Proia R, Sandhoff K, Suzuki K, Gm2 Gangliosides. In: Scriver, Beaudet, Valle, Sly (redaktoři) Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease 8. McGraw Hill 2001, pp3827-76.

3. López Marín, Laura; González Gutiérrez-Solana. Luis "Pokroky v léčbě lysozomálních onemocnění v dětství". AEEECM, Mayo Editions S.A., 2011.

4. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H, Mi Y, Tifft CJ, Proia RL. Molekulární patofyziologie u Tay-Sachsových a Sandhoffových nemocí, jak bylo prokázáno profilováním genové exprese. Hum Mol Genet 2002; 11: 1343-50.