Mechanismus účinku a klasifikace chinolonů

 chinolony jsou skupina syntetických farmakologických činidel s bakteriostatickým a baktericidním účinkem široce používaným při léčbě infekcí, a to jak v humánní, tak ve veterinární medicíně. Je to lék kompletně syntetizovaný v laboratoři.

To jej odlišuje od klasických antibiotik, jako je penicilin, kde je celá molekula (penicilin) ​​nebo její dobrá část (polosyntetické peniciliny) produkována živou bytostí (v případě penicilinu, houby). Chinolony byly používány od 60. let 20. století a vyvíjely se v průběhu desetiletí.

V rámci tohoto vývoje byly zavedeny změny v jeho molekulární struktuře, zvýšení její účinnosti, zvýšení její síly a rozšíření spektra jeho působení..

Chinolony byly rozděleny do několika „generací“, z nichž každá se od předchozí odlišila jemnými změnami ve své struktuře, avšak s velkým dopadem na její klinické aplikace..

Index

• 1 Mechanismus působení 
  • 1.1 Inhibice topoizomerázy II 
  • 1.2 Inhibice topoizomerázy IV 
• 2 Klasifikace chinolonů
  • 2.1 Chinolony první generace
  • 2.2 Chinolony druhé generace 
  • 2.3 Chinolony třetí generace 
  • 2.4 Chinolony čtvrté generace 
• 3 Odkazy

Mechanismus působení

Chinolony vykazují svůj baktericidní účinek tím, že interferují s duplikací DNA v bakteriálních buňkách.

Aby byly bakterie životaschopné, je nutná konstantní duplikace DNA, aby se umožnila replikace bakterií. Stejně tak je nezbytné, aby řetězce DNA byly téměř nepřetržitě odděleny, aby umožnily transkripci RNA a tím i syntézu různých sloučenin nezbytných pro životnost bakterie..

Na rozdíl od eukaryotických buněk vyšších organismů, kde se DNA vyvíjí méně často, v bakteriálních buňkách se jedná o proces, ke kterému dochází neustále; tím, že interferuje s mechanismy, které regulují proces, je možné eliminovat životaschopnost buněk.

Aby se toho dosáhlo, chinolony interagují se dvěma základními enzymy při replikaci DNA: topoizomeráza II a topoizomeráza IV.

Inhibice topoizomerázy II 

Během procesu replikace DNA je jeho struktura dvojité šroubovice rozvinuta segmenty. To vytváří, že za oblastí, kde je molekula oddělena, se tvoří "supercoils".

Běžným účinkem topoizomerázy II je "řezání" obou řetězců DNA v místě, kde se vytváří pozitivní supercoiling, zavedení DNA segmentů s negativním supercoilingem, aby se uvolnilo napětí na molekulárním řetězci a pomohlo se udržet jeho topologii normální.

V místě, kde jsou zavedeny prameny s negativními záhyby, působí ligáza, která je schopna spojit oba konce řezaného řetězce pomocí mechanismu závislého na ATP..

Právě v této části procesu uplatňují chinolony svůj mechanismus účinku. Chinolon je vložen mezi DNA a ligázovou doménu topoizomerázy II, čímž se vytvoří molekulární vazby s oběma strukturami, které doslova „blokují“ enzym, který brání jeho opětovnému spojení s DNA.

Fragmentace řetězce DNA

Tímto způsobem DNA řetězec - který musí být kontinuální, aby byla buňka životaschopná - začíná fragmentovat, což znemožňuje replikaci buněk, transkripci DNA a syntézu sloučenin buňkou, což nakonec vede k jeho lýze (zničení).

Vazba na topoizomerázu II je hlavním mechanismem působení chinolonů proti gram-negativním bakteriím.

Zavedení chemických modifikací v posledních generacích tohoto léku však umožnilo vývoj molekul s aktivitou proti grampozitivním bakteriím, i když v těchto případech je mechanismus účinku založen na inhibici topoizomerázy IV.. 

Inhibice topoizomerázy IV 

Podobně jako topoizomeráza II je topoizomeráza IV schopna oddělit a štěpit dvojitou šroubovici DNA, ale v tomto případě nejsou žádné segmenty zavedeny s negativním zakroucením..

Topoizomeráza IV je životně důležitá v negativních bakteriích pro buněčnou duplikaci, protože DNA "dceřiné bakterie" zůstává připojena k DNA "mateřské bakterie", což je funkce topoizomerázy IV pro oddělení obou řetězců v přesném bodě, což umožňuje že obě buňky (progenitor a dcera) mají dvě přesně stejné kopie DNA.

Na druhé straně topoizomeráza IV také pomáhá eliminovat super-role vytvořené separací řetězců DNA, i když bez zavedení řetězců s negativními otáčkami..

Interferencí s účinkem tohoto enzymu chinolony nejenže inhibují duplikaci bakterií, ale také vedou ke smrti bakterie, ve které se hromadí dlouhé vlákno nefunkční DNA, což znemožňuje její splnění jejích životně důležitých procesů..

To je zvláště užitečné proti grampozitivním bakteriím; proto byla provedena intenzivní práce na vývoji molekuly schopné interferovat s účinkem tohoto enzymu, čehož bylo dosaženo ve třetí a čtvrté generaci chinolonů.

Klasifikace chinolonů

Chinolony jsou rozděleny do dvou velkých skupin: nefluorovaných chinolonů a fluorochinolonů.

První skupina je také známá jako chinolony první generace a má chemickou strukturu související s kyselinou nalidixovou, což je molekula typu třídy. Ze všech chinolonů se jedná o ty, které mají nejvíce omezené spektrum účinku. V současné době jsou zřídka předepisovány.

Ve druhé skupině jsou všechny chinolony, které mají atom fluoru v poloze 6 nebo 7 chinolinového kruhu. Podle svého vývoje jsou klasifikovány jako druhé, třetí a čtvrté generace chinolonů.

Chinolony druhé generace mají širší spektrum než chinolony první generace, ale stále jsou omezeny na gramnegativní bakterie. 

Třetí a čtvrtá generace chinolonů byly navrženy tak, aby měly účinek také na grampozitivní zárodky, pro které mají širší spektrum než jejich předchůdci..

Níže je uveden seznam chinolonů, které patří do každé ze skupin. Na prvním místě seznamu je typ antibiotika každé třídy, tj. Nejlépe známý, použitý a předepsaný. Ve zbytku pozic jsou pojmenovány méně známé molekuly skupiny.

Chinolony první generace

- Kyselina nalidixová.

- Kyselina oxolinová.

- Kyselina pipemidová.

- Cinoxacin.

Chinolony první generace se v současné době používají pouze jako močové antiseptika, protože jejich sérové ​​koncentrace nedosahují baktericidních hladin; proto hrají důležitou roli v prevenci infekcí močových cest, zejména pokud budou provádět přístrojové postupy na stejné úrovni.

Druhá generace chinolonů 

- Ciprofloxacin (snad nejrozšířenější chinolon, zejména při léčbě infekcí močových cest).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin a oflaxin jsou dva hlavní zástupci chinolonů druhé generace s baktericidním účinkem, a to jak v močovém traktu, tak v systémovém nastavení..

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin a rufloxacin jsou také součástí této skupiny, i když se používají méně často, protože jejich působení je omezeno hlavně na močové cesty..

Kromě aktivity proti gramnegativním bakteriím mají také chinolony druhé generace účinek proti některým Enterobacteriaceae, Staphylococci a do jisté míry proti Pseudomonas aeruginosa..

Třetí generace chinolonů 

- Levofloxacin (o němž je známo, že patří mezi první chinolony s účinkem proti streptokokům a formálně indikovaný u respiračních infekcí).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

V této skupině antibiotik byla podána aktivita proti gram-pozitivním, což obětovalo malou aktivitu proti gram-negativním.

Čtvrtá generace chinolonů 

Antibiotickým typem této skupiny je moxifloxacin, který byl navržen s cílem kombinovat v jednom léčivu klasickou aktivitu proti gram-negativním fluorochinolonů první a druhé generace s aktivitou proti gram-pozitivní třetí generaci..

Gatifloxacin, clinafloxacin a prulifloxacin byly vyvinuty společně s moxifloxacinem; všechny tyto látky jsou širokospektrální antibiotika se systémovou aktivitou proti gram-negativním, gram-pozitivním (streptokokovým, stafylokokovým), atypickým bakteriím (chlamydiím, mykoplazmatům) a dokonce p. aeruginosa.

Odkazy

1. Hooper, D. C. (1995). Způsob působení chinolonu. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., & Brighty, K.E. (1996). Fluorochinolonové antibakteriální látky: SAR, mechanismus účinku, rezistence a klinické aspekty. Recenze lékařského výzkumu, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mechanismus účinku chinolonů proti DNA gyrázi Escherichia coli. Antimikrobiální činidla a chemoterapie, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R., & Lilley, S. H. (2000). Nová klasifikace a aktualizace chinolonových antibiotik. Americký rodinný lékař, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Klasifikace a vztahy mezi strukturou a aktivitou fluorochinolonů. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Chinolony: minulost, přítomnost a budoucnost. Klinická infekční onemocnění, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Antibakteriální spektrum nového des-fluor (6) chinolonu, BMS-284756. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.