Charakteristiky, funkce, skupiny, syntéza a metabolismus sfingolipidů

sfingolipidy Představují jednu ze tří hlavních skupin lipidů přítomných v biologických membránách. Podobně jako glycerofosfolipidy a steroly se jedná o amfipatické molekuly s hydrofilní polární oblastí a hydrofobní nepolární oblastí..

Oni byli nejprve popsáni v 1884 Johann L. W. Thudichum, kdo popsal tři sfingolipids (sfingomyelin, cerebrosides, a cerebrosulfatide) to patří ke třem různým třídám známý: phosphoesphingolipids, neutrální glycosphingolipids, a kyselý.

Na rozdíl od glycerofosfolipidů nejsou sfingolipidy postaveny na molekule glycerolu 3-fosfátu jako hlavní kostry, ale jsou to sloučeniny odvozené od sfingosinu, aminoalkoholu s dlouhým uhlovodíkovým řetězcem spojeným amidovou vazbou.

Z hlediska složitosti a rozmanitosti je pro savce známo alespoň 5 různých typů bází pro sfingolipidy u savců. Tyto báze mohou být kombinovány s více než 20 typy různých mastných kyselin, s proměnlivou délkou a stupněm nasycení, navíc k více variacím v polárních skupinách, které mohou být poskytnuty..

Biologické membrány mají přibližně 20% sfingolipidů. Ty mají různé a důležité funkce v buňkách, od strukturální přes přenos signálu a řízení různých buněčných komunikačních procesů.

Distribuce těchto molekul se liší v závislosti na funkci organely, kde jsou, ale obvykle je koncentrace sfingolipidů mnohem vyšší ve vnější monovrstvě plazmatické membrány vzhledem k vnitřní monovrstvě a dalším kompartmentům..

U lidí existuje alespoň 60 druhů sfingolipidů. Mnohé z nich jsou důležitými složkami membrán nervových buněk, zatímco jiné hrají důležité strukturální role nebo se účastní mimo jiné signální transdukce, rozpoznávání, buněčné diferenciace, patogeneze, programované buněčné smrti..

Index

• 1 Struktura
• 2 Charakteristiky
• 3 Funkce
  • 3.1 - Strukturální funkce
  • 3.2 - Signalizační funkce
  • 3.3-A receptory v membráně
• 4 Skupiny sfingolipidů
  • 4.1 Sfingomyeliny
  • 4.2 Neutrální glykolipidy nebo glykosfingolipidy (bez zátěže)
  • 4.3 Gangliosidy nebo kyselé glykosfingolipidy
• 5 Syntéza
  • 5.1 Syntéza kostry ceramidu
  • 5.2 Tvorba specifických sfingolipidů
• 6 Metabolismus
  • 6.1 Nařízení
• 7 Odkazy

Estrukturu

Všechny sfingolipidy jsou odvozeny od L-serinu, který je kondenzován s mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem za vzniku sfingoidové báze, také známé jako báze s dlouhým řetězcem (LCB)..

Nejběžnějšími bázemi jsou sfinganin a sfingosin, které se od sebe liší pouze v přítomnosti trans dvojné vazby mezi uhlíky 4 a 5 mastné kyseliny sfingosinu..

Uhlíky 1, 2 a 3 sfingosinu jsou strukturně analogické s glycerolovými uhlíky glycerofosfolipidů. Když je mastná kyselina navázána na uhlík 2 sfingosinu amidovými vazbami, vzniká ceramid, což je molekula velmi podobná diacylglycerolu a představuje nejjednodušší sfingolipid..

Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, které tvoří hydrofobní oblasti těchto lipidů, mohou být velmi rozdílné. Délka se pohybuje od 14 do 22 atomů uhlíku, které mohou mít různé stupně nasycení, obvykle mezi atomy uhlíku 4 a 5.

V polohách 4 nebo 6 mohou mít hydroxylové skupiny a dvojné vazby v jiných polohách nebo dokonce větve jako methylové skupiny.

Vlastnosti

Řetězce mastných kyselin vázané amidovými vazbami na ceramidy jsou obvykle nasycené a mají tendenci být delší než ty, které se vyskytují u glycerofosfolipidů, což se jeví jako klíčové pro biologickou aktivitu těchto látek..

Charakteristickým rysem sfingolipidové kostry je, že může mít kladný čistý náboj při neutrálním pH, vzácný mezi molekulami lipidů.

Avšak pKa aminoskupiny je nízká, pokud jde o jednoduchý amin, mezi 7 a 8, takže část molekuly není zatížena při fyziologickém pH, což by mohlo vysvětlit "volný" pohyb těchto mezi dvojvrstvami..

Tradiční klasifikace sfingolipidů vyplývá z vícečetných modifikací, kterým může ceramidová molekula podstoupit, zejména s ohledem na substituce skupin polárních hlav..

Funkce

Sfingolipidy jsou nezbytné u zvířat, rostlin a hub, stejně jako u některých prokaryotických organismů a virů.

-Konstrukční funkce

Sfingolipidy modulují fyzikální vlastnosti membrán, včetně jejich tekutosti, tloušťky a zakřivení. Modulace těchto vlastností jim také dává přímý vliv na prostorové uspořádání membránových proteinů.

V lipidových "raftech"

V biologických membránách mohou být detekovány dynamické domény s menší tekutostí tvořené molekulami cholesterolu a sfingolipidy nazývanými lipidové rafty.

Tyto struktury se vyskytují přirozeně a jsou úzce spojeny s integrálními proteiny, receptory buněčného povrchu a signálními proteiny, transportéry a dalšími proteiny s kotvy glykosylfosfatidylinositol (GPI)..

-Signalizační funkce

Mají funkce jako signální molekuly, které působí jako druzí poslové nebo jako sekretované ligandy pro receptory buněčného povrchu.

Jako sekundární poslové se mohou podílet na regulaci homeostázy vápníku, růstu buněk, tumorogeneze a potlačení apoptózy. Navíc aktivita mnoha integrálních a periferních membránových proteinů závisí na jejich spojení se sfingolipidy.

Mnoho intercelulárních a buněčných interakcí s jejich prostředím závisí na vystavení různých polárních skupin sfingolipidů vnějšímu povrchu plazmatické membrány..

Vazba glykosfingolipidů a lektinů je klíčová pro asociaci myelinu s axony, adhezi neutrofilů do endotelu atd..

Vedlejší produkty metabolismu

Nejdůležitějšími signálními sfingolipidy jsou báze s dlouhým řetězcem nebo sfingosiny a ceramidy, jakož i jejich fosforylované deriváty, jako je sfingosin-1-fosfát..

Produkty metabolismu mnoha sfingolipidů aktivují nebo inhibují mnohonásobné downstream cíle (protein kinázy, fosfoproteiny, fosfatázy a další), které kontrolují komplexní buněčné chování, jako je růst, diferenciace a apoptóza..

-Jako receptory v membráně

Některé patogeny používají jako receptory glykosfingolipidy, které zprostředkují jejich vstup do hostitelských buněk nebo jim dodávají faktory virulence..

Bylo prokázáno, že sfingolipidy se účastní mnoha buněčných událostí, jako je sekrece, endocytóza, chemotaxe, neurotransmise, angiogeneze a zánět.

Jsou také zapojeny do membránového obchodování, což je důvod, proč ovlivňují internalizaci receptorů, uspořádání, pohyb a fúzi sekrečních vesikulů v reakci na různé stimuly..

Sfingolipidové skupiny

Tam jsou tři podtřídy sfingolipids, všichni pocházel z ceramide a který se lišit od sebe navzájem polárními skupinami, jmenovitě: sfingomyelins, glycolipids a gangliosides \ t.

Sfingomyeliny

Tyto obsahují fosfocholin nebo fosfoethanolamin jako skupinu polárních hlav, takže jsou společně s glycerofosfolipidy klasifikovány jako fosfolipidy. Oni se podobají, samozřejmě, fosfatidylcholines v trojrozměrné struktuře a obecných vlastnostech, protože oni mají žádný náboj na jejich polárních hlavách \ t.

Jsou přítomny v plazmatických membránách živočišných buněk a jsou zvláště hojné v myelinu, plášti, který obklopuje a izoluje axony některých neuronů..

Glukolipidy nebo neutrální glykosfingolipidy (bez zátěže)

Nacházejí se primárně na vnějším povrchu plazmatické membrány a mají jeden nebo více cukrů jako skupinu polárních hlav přímo připojenou k hydroxylu uhlíku 1 ceramidové části. Nemají fosfátové skupiny. Protože při pH 7 nemají náboj, nazývají se neutrální glykolipidy.

Cerebrosidy mají jednu molekulu cukru připojenou k ceramidu. Ty, které obsahují galaktózu, se nacházejí v plazmatických membránách nervových buněk. Globosidy jsou glykosfingolipidy se dvěma nebo více cukry, obvykle D-glukózou, D-galaktosou nebo N-acetyl-D-galaktosaminem..

Gangliosidy nebo kyselé glykosfingolipidy

Jedná se o nejsložitější sfingolipidy. Mají oligosacharidy jako skupinu polárních hlav a jeden nebo více koncových zbytků kyseliny N-acetylmuramové, také nazývaných kyselina sialová. Kyselina sialová poskytuje gangliosidy se záporným nábojem při pH 7, což je odlišuje od neutrálních glykosfingolipidů..

Názvosloví této třídy sfingolipidů závisí na množství zbytků kyseliny sialové přítomné v oligosacharidové části polární hlavy..

Syntéza

Molekula báze s dlouhým řetězcem nebo sfingosin je syntetizována v endoplazmatickém retikulu (ER) a přidání polární skupiny do hlavy těchto lipidů nastává později v Golgiho komplexu. U savců, některé syntézy sfingolipids moci také nastat v mitochondria.

Po dokončení syntézy v Golgiho komplexu jsou sfingolipidy transportovány do jiných buněčných kompartmentů prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných vesikuly.

Biosyntéza sfingolipidů se skládá ze tří základních událostí: syntézy bází s dlouhým řetězcem, biosyntézy ceramidů vazbou mastné kyseliny prostřednictvím amidové vazby a konečně tvorby komplexních sfingolipidů pomocí spojení polárních skupin v uhlíku 1 sfingoidové báze.

Kromě de novo syntézy mohou být sfingolipidy také tvořeny náhradou nebo recyklací bází a ceramidů s dlouhým řetězcem, které mohou přivádět sfingolipidový bazén..

Syntéza kostry ceramidu

Biosyntéza ceramidu, kostra sfingolipidů, začíná dekarboxylační kondenzací molekuly palmitoyl-CoA a L-serinu. Reakce je katalyzována heterodimerní serinovou palmitoyl transferázou (SPT), která je závislá na pyridoxal fosfátu a produkt je 3-keto dihydrosphingosin.

Tento enzym je inhibován p-halogen-L-alaniny a L-cykloseriny. V kvasnicích je kódován dvěma geny, zatímco u savců existují tři geny pro tento enzym. Aktivní místo je umístěno na cytoplazmatické straně endoplazmatického retikula.

Úloha tohoto prvního enzymu je zachována ve všech sledovaných organismech. Existují však určité rozdíly mezi taxony, které se týkají subcelulárního umístění enzymu: bakterie je cytoplazmatická, kvasinek, rostlin a zvířat je v endoplazmatickém retikulu.

3-ketoesfinganin je následně redukován NADPH-dependentní 3-ketoesfinganin-reduktázou za vzniku sfinganinu. Dihydroceramidsyntáza (sfinganinová N-acyltransferáza) pak acetyluje sfinganin za vzniku dihydroceramidu. Ceramid je pak tvořen dihydroceramid desaturázou / reduktázou, která v poloze 4-5 vloží dvojitou trans vazbu..

U savců existuje mnoho izoforem ceramid syntáz, z nichž každá spojuje specifický řetězec mastných kyselin s dlouhými řetězci. Proto ceramid synthasy a další enzymy, elongázy, poskytují hlavní zdroj diverzity mastných kyselin ve sfingolipidech.

Tvorba specifických sfingolipidů

Sfingomyelin se syntetizuje přenosem fosfocholinu z fosfatidylcholinu na ceramid, čímž se uvolní diacylglycerol. Reakce váže signální dráhy sfingolipidů a glycerofosfolipidů.

Fosfoethanolamin ceramidu se syntetizuje z fosfatidylethanolaminu a ceramidu v reakci analogické s syntézou sfingomyelinu a po vytvoření může být methylován na sfingomyelin. Inositol fosfát ceramidy jsou tvořeny transesterifikací z fosfatidylinositolu.

Glykosfingolipidy jsou modifikovány hlavně v Golgiho komplexu, kde se specifické glykosyltransferázové enzymy podílejí na adici oligosacharidových řetězců v hydrofilní oblasti kostry ceramidu.

Metabolismus

Degradace sfingolipidů se provádí enzymy glukohydrolasami a sfingomyelinázami, které jsou zodpovědné za odstranění modifikací polárních skupin. Na druhé straně ceramidázy regenerují báze s dlouhým řetězcem z ceramidů.

Gangliosidy jsou degradovány množstvím lysozomálních enzymů, které katalyzují postupnou eliminaci cukerných jednotek, případně produkují ceramid.

Další cesta degradace spočívá v internalizaci sfingolipidů v endocytových váčcích, které jsou posílány zpět do plazmatické membrány nebo transportovány do lysozomů, kde jsou degradovány specifickými kyselými hydrolázami..

Ne všechny báze s dlouhým řetězcem jsou recyklovány, endoplazmatické retikulum má cestu pro jejich konečnou degradaci. Tento mechanismus degradace spočívá ve fosforylaci místo acylace LCB, což vede k vzniku signálních molekul, které mohou být rozpustnými substráty pro enzymy lyasy, které štěpí LCB-fosfát za vzniku acyl aldehydů a fosfethanolaminu..

Nařízení

Metabolismus těchto lipidů je regulován v několika úrovních, jedním z nich jsou enzymy zodpovědné za syntézu, jeho posttranslační modifikace a alosterické mechanismy těchto lipidů..

Některé regulační mechanismy jsou specifické pro buňky, buď pro kontrolu momentu buněčného vývoje, ve kterém jsou produkovány, nebo v reakci na specifické signály.

Odkazy

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktivní sfingolipidy: metabolismus a funkce. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, D. K. (2013). Sfingolipidová homeostáza v endoplazmatickém retikulu a za ním. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, A. H., & Hannun, Y. A. (2004). Komplexní život jednoduchých sfingolipidů. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, P. J., Dunn, T., & Campopiano, D.J. (2018). Biosyntéza sfingolipidů u člověka a mikrobů. Natural Product Reports, 35 (9), 921-954.
5. Lahiri, S., & Futerman, A. H. (2007). Metabolismus a funkce sfingolipidů a glykosfingolipidů. Buněčné a molekulární biologické vědy, 64 (17), 2270-2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. vydání). Freeman, W. H. & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membránová strukturní biologie: s biochemickými a biofyzikálními základy. Cambridge University Press. Zdroj: www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, A. H. (2011). Metabolické dráhy sfingolipidů a glykosfingolipidů v éře sfingolipidomik. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2009). Lehningerovy principy biochemie. Edice Omega (5. vydání).
10. Vance, J.E., & Vance, D.E. (2008). Biochemie lipidů, lipoproteinů a membrán. V New Comprehensive Biochemistry svazek 36 (4. vydání). Elsevier.