Ketogenezní typy ketonových těl, syntéza a degradace



ketogeneze je způsob, kterým se získají acetoacetát, p-hydroxybutyrát a aceton, které se společně nazývají ketonová tělíska. Tento komplexní a jemně regulovaný mechanismus se provádí v mitochondriích, od katabolismu mastných kyselin.

K získání ketonových těl dochází tehdy, když je organismus podroben vyčerpávajícím obdobím půstu. Ačkoliv tyto metabolity jsou syntetizovány převážně v jaterních buňkách, nacházejí se jako důležitý zdroj energie v různých tkáních, jako jsou kosterní svalstvo a srdeční a mozkové tkáně..

Β-hydroxybutyrát a acetoacetát jsou metabolity používané jako substráty v srdečním svalu a kůře ledvin. V mozku se těla ketonů stávají důležitými zdroji energie, když tělo vyčerpalo svou rezervu glukózy.

Index

  • 1 Obecné charakteristiky
  • 2 Typy a vlastnosti ketonových těl
  • 3 Syntéza ketonových těl
    • 3.1 Podmínky ketogeneze
    • 3.2 Mechanismus
    • 3.3 β-oxidace a ketogeneze jsou příbuzné
    • 3.4 Regulace β-oxidace a její vliv na ketogenezi
  • 4 Degradace
  • 5 Zdravotní význam ketolátek
    • 5.1 Diabetes mellitus a akumulace ketonových těl
  • 6 Odkazy

Obecné vlastnosti

Ketogeneze je považována za velmi důležitou fyziologickou funkci nebo metabolickou cestu. Obecně se tento mechanismus provádí v játrech, i když bylo prokázáno, že se může provádět v jiných tkáních schopných metabolizovat mastné kyseliny..

Tvorba ketonových těl je hlavním metabolickým derivátem acetyl-CoA. Tento metabolit se získává z metabolické dráhy známé jako β-oxidace, což je degradace mastných kyselin.

Dostupnost glukózy v tkáních, kde dochází k β-oxidaci, určuje metabolický osud acetyl-CoA. V určitých situacích jsou oxidované mastné kyseliny zaměřeny téměř výhradně na syntézu ketonových těl.

Typy a vlastnosti ketonových těl

Hlavním ketonovým tělem je acetoacetát nebo kyselina acetoctová, která je syntetizována převážně v jaterních buňkách. Další molekuly, které tvoří ketonová těla, jsou odvozeny od acetoacetátu.

Redukcí kyseliny acetoctové vzniká D-p-hydroxybutyrát, druhé ketonové tělo. Aceton je sloučenina, která se obtížně rozkládá a vzniká spontánní reakcí dekarboxylace acetoacetátu (takže nevyžaduje zásah žádného enzymu), pokud je přítomna ve vysokých koncentracích v krvi..

Označení ketonových těl bylo uspořádáno podle konvencí, protože přísně vzaté, β-hydroxybutyrát nemá ketonovou funkci. Tyto tři molekuly jsou rozpustné ve vodě, což usnadňuje jejich transport v krvi. Jeho hlavní funkcí je poskytovat energii do určitých tkání, jako je kosterní a srdeční sval.

Enzymy podílející se na tvorbě ketonových těl jsou převážně v jaterních a ledvinových buňkách, což vysvětluje, proč jsou tyto dvě lokality hlavními producenty těchto metabolitů. Jeho syntéza probíhá pouze a výhradně v mitochondriální matrici buněk.

Jakmile jsou tyto molekuly syntetizovány, jdou do krevního oběhu a jdou do tkání, které je vyžadují, kde se rozkládají na acetyl-CoA..

Syntéza ketonových těl

Podmínky ketogeneze

Metabolický osud acetyl-CoA z β-oxidace závisí na metabolických požadavcích organismu. Ten je oxidován na CO2 a H2Nebo pomocí cyklu kyseliny citrónové nebo syntézy mastných kyselin, pokud je metabolismus lipidů a sacharidů v těle stabilní.

Když tělo potřebuje tvorbu sacharidů, oxaloacetát se používá k výrobě glukózy (glukoneogeneze) namísto zahájení cyklu kyseliny citrónové. K tomu dochází, jak bylo zmíněno, když tělo má určitou neschopnost získat glukózu, v případech, jako je prodloužené hladovění nebo přítomnost diabetu.

Díky tomu se acetyl-CoA vznikající oxidací mastných kyselin používá pro výrobu ketonových těl.

Mechanismus

Proces ketogeneze vychází z produktů β-oxidace: acetacetyl-CoA nebo acetyl-CoA. Když substrát je acetyl-CoA, první krok zahrnuje kondenzaci dvou molekul, reakce katalyzované acetyl-CoA transferázou, za vzniku acetacetyl-CoA..

Acetacetyl-CoA je kondenzován s třetím acetyl-CoA působením HMG-CoA syntázy za vzniku HMG-CoA (p-hydroxy-p-methylglutaryl-CoA). HMG-CoA se degraduje na acetoacetát a acetyl-CoA působením HMG-CoA lyasy. Tímto způsobem se získá první ketonové tělo.

Acetoacetát se redukuje na β-hydroxybutyrát intervencí p-hydroxybutyrát dehydrogenázy. Tato reakce závisí na NADH.

Hlavním acetoacetátovým ketonovým tělem je kyselina p-keto, která podléhá neenzymatické dekarboxylaci. Tento proces je jednoduchý a produkuje aceton a CO2.

Tato série reakcí tak vede ke vzniku ketonových těl. Ty, které jsou rozpustné ve vodě, mohou být snadno transportovány krevním oběhem, aniž by bylo nutné kotvit na strukturu albuminu, jako je tomu v případě mastných kyselin, které jsou nerozpustné ve vodném prostředí..

Β-oxidace a ketogeneze jsou příbuzné

Metabolismus mastných kyselin produkuje substráty pro ketogenezi, takže tyto dvě cesty jsou funkčně příbuzné.

Acetoacetyl-CoA je inhibitor metabolismu mastných kyselin, protože zastavuje aktivitu acyl-CoA dehydrogenázy, která je prvním enzymem β-oxidace. Kromě toho také inhibuje acetyl-CoA transferázu a HMG-CoA syntázu.

Enzym HMG-CoA syntáza, podřízený CPT-I (enzym, který se podílí na tvorbě acylkarnitinu v β-oxidaci), představuje důležitou regulační úlohu při tvorbě mastných kyselin..

Regulace β-oxidace a její vliv na ketogenezi

Krmení organismů reguluje komplexní soubor hormonálních signálů. Sacharidy, aminokyseliny a lipidy spotřebované ve stravě jsou uloženy ve formě triacylglycerolů v tukové tkáni. Inzulín, anabolický hormon, se podílí na syntéze lipidů a tvorbě triacylglycerolů.

Na úrovni mitochondrií je β-oxidace řízena vstupem a účastí některých substrátů v mitochondriích. Enzym CPT I syntetizuje acylkarnitin z cytosolického Acyl CoA.

Když je organismus krmen, aktivuje se acetyl-CoA karboxyláza a citrát zvyšuje hladiny CPT I, zatímco jeho fosforylace klesá (cyklická reakce závislá na AMP)..

To způsobuje akumulaci malonylu CoA, která stimuluje syntézu mastných kyselin a blokuje jejich oxidaci, což zabraňuje vzniku marného cyklu..

V případě hladovění je aktivita karboxylázy velmi nízká, protože hladiny enzymu CPT I byly sníženy a byly fosforylovány, aktivovány a podporovány oxidací lipidů, což později umožní tvorbu ketonových těl prostřednictvím acetyl-CoA.

Degradace

Ketonová těla difundují z buněk, kde byly syntetizovány a transportovány do periferních tkání krevním oběhem. V těchto tkáních mohou být oxidovány cyklem trikarboxylové kyseliny.

V periferních tkáních je p-hydroxybutyrát oxidován na acetoacetát. Následně se acetoacetát aktivuje enzymem 3-ketoacyl-CoA transferázou.

Succinyl-CoA působí jako donor CoA se stává sukcinátem. K aktivaci acetoacetátu dochází, aby se zabránilo tomu, že by se sukcinyl-CoA stal sukcinátem v cyklu kyseliny citrónové, s vázanou syntézou GTP působením sukcinyl-CoA syntázy.

Výsledný acetoacetyl-CoA prochází thiolitickým štěpením produkujícím dvě molekuly acetyl-CoA, které jsou začleněny do cyklu trikarboxylové kyseliny, lépe známého jako Krebsův cyklus..

Jaterní buňky postrádají 3-ketoacyl-CoA transferázu, která zabraňuje aktivaci tohoto metabolitu v těchto buňkách. Tímto způsobem je zaručeno, že ketonová těla nejsou oxidována v buňkách, kde byly produkovány, ale že mohou být přeneseny do tkání, kde je požadována jejich aktivita..

Zdravotní význam ketolátek

V lidském těle mohou vysoké koncentrace ketonů v krvi způsobit zvláštní stavy zvané acidóza a ketonémie.

Výroba těchto metabolitů odpovídá katabolismu mastných kyselin a sacharidů. Jednou z nejčastějších příčin patologického stavu ketogeneze je vysoká koncentrace fragmentů kyseliny dikarbonové, které nejsou degradovány oxidační cestou trikarboxylové kyseliny..

V důsledku toho dochází ke zvýšení hladin ketonových těl v krvi nad 2 až 4 mg / 100 N a jejich přítomnosti v moči. To má za následek narušení intermediárního metabolismu uvedených metabolitů.

Určité defekty v neuroglandulárních faktorech hypofýzy, které regulují degradaci a syntézu ketolátek, spolu s poruchami metabolismu uhlovodíků, jsou příčinou stavu hypercetonemie.

Diabetes mellitus a akumulace ketonových těl

Diabetes mellitus (typ 1) je endokrinní onemocnění, které způsobuje zvýšení produkce ketonových těl. Nedostatečná produkce inzulínu znemožňuje transport glukózy do svalů, jater a tukové tkáně, čímž se hromadí v krvi.

Buňky v nepřítomnosti glukózy začnou proces glukoneogeneze a degradace tuku a proteinů, aby se obnovil jejich metabolismus. V důsledku toho dochází ke snížení koncentrací oxaloacetátu a zvyšuje se oxidace lipidů.

Pak dochází k akumulaci acetyl-CoA, která v nepřítomnosti oxaloacetátu nemůže následovat cestu kyseliny citrónové, což způsobuje vysokou produkci ketonových těl, charakteristických pro toto onemocnění.

Akumulace acetonu je detekována jeho přítomností v moči a dechem lidí, kteří mají tento stav, a je ve skutečnosti jedním ze symptomů, které indikují projev tohoto onemocnění.

Odkazy

  1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogeneze v astrocytech: charakterizace, regulace a možná cytoprotektivní úloha (Disertační práce, Universidad Complutense de Madrid, Publikační služba).
  2. Devlin, T. M. (1992). Učebnice biochemie: s klinickými korelacemi.
  3. Garrett, R. H., & Grisham, C. M. (2008). Biochemie. Thomson Brooks / Cole.
  4. McGarry, J. D., Mannaerts, G. P., & Foster, D. W. (1977). Možná úloha malonyl-CoA při regulaci oxidace a ketogeneze jaterních mastných kyselin. Časopis klinického vyšetřování, 60(1), 265-270.
  5. Melo, V., Ruiz, V. M., & Cuamatzi, O. (2007). Biochemie metabolických procesů. Reverte.
  6. Nelson, D.L., Lehninger, A.L., & Cox, M.M. (2008). Lehningerovy zásady biochemie. Macmillan.
  7. Pertierra, A.G., Gutiérrez, C.V., a další, C.M. (2000). Základy metabolické biochemie. Editorial Tébar.
  8. Voet, D., & Voet, J. G. (2006). Biochemie. Panamericana Medical.