Beta amyloidní původ, struktura a toxicita



Amyloid Beta (AB) nebo peptidu amyloidu beta (ABP) je název pro peptidy o 39-43 aminokyselinách a mezi 4-6 kDa molekulové hmotnosti, které jsou produktem metabolismu amyloidního prekurzorového proteinu (APP), když je zpracován amyloidogenní cestou.

Termín amyloid (škrobový typ) označuje usazeniny tohoto proteinu připomínající škrobové granule, které byly poprvé pozorovány v rostlinných rezervních tkáních. V současné době je tento termín spojen s peptidy a proteiny, které přijímají určitou morfologii vláken v nervovém systému.

ABP odpovídá transmembránovému C-terminálnímu segmentu APP proteinu. Gen, který kóduje APP, je umístěn na chromozomu 21 a podléhá alternativnímu sestřihu, který vede k několika izoformám proteinu..

Různé varianty nebo izoformy jsou exprimovány v organismu. Převládající mozková izoforma je ta, která postrádá inhibiční doménu serinových proteáz.

Malá množství PBL hrají důležitou roli v neuronálním vývoji a v regulaci cholinergního přenosu, který je nezbytný v centrálním nervovém systému. Jeho hojnost závisí na rovnováze mezi jeho syntézou a degradací, která je řízena enzymaticky.

Důležitá část patofyziologických markerů vrozené a pozdní Alzheimerovy choroby souvisí s PBL, zejména s tvorbou senilních plaků v důsledku jejich nadměrné depozice v neuronálních buňkách, tvorby fibrilárních spletů nebo spletenců a synaptické degenerace..

Index

  • 1 Původ
  • 2 Struktura
  • 3 Toxicita
  • 4 Odkazy

Původ

PBL pochází z enzymatického štěpení proteinu prekurzoru APP, který je exprimován ve vysokých hladinách v mozku a je rychle metabolizován komplexním způsobem..

Tento protein patří do rodiny transmembránových glykoproteinů typu 1 a jeho funkce zřejmě působí jako vezikulární receptor pro proteinový protein Kinesin I. Je také zapojen do regulace synapsí, transportu neuronů a exportu iontů železa..

Protein APP je syntetizován v endoplazmatickém retikulu, je glykosylován a odeslán do Golgiho komplexu pro následné balení v transportních váčcích, které ho dodávají do plazmatické membrány..

Má jednu transmembránovou doménu, dlouhý N-terminální konec a malou intracelulární C-koncovou část. Zpracovává se enzymaticky dvěma různými způsoby: ne-amyloidogenní cestou a amyloidogenní cestou.

V ne-amyloidogenní dráze je protein APP štěpen a- a y-membránovými sekretázami, které štěpí rozpustný segment a transmembránový fragment a uvolňují C-koncovou část, která je pravděpodobně degradována v lysozomech. Říká se, že není amyloidogenní, protože žádný z řezů nevytváří úplný ABP peptid.

Na druhé straně amyloidogenní cesta také zahrnuje sekvenční působení p-sekretázy BACE1 a komplexu y-sekretázy, které jsou také integrálními membránovými proteiny..

Štěpení indukované a-sekretázou uvolňuje z buněčného povrchu proteinový fragment známý jako sAPPa, přičemž segment C je méně než 100 aminokyselin z C-konce vloženého do membrány..

Tato membránová část je štěpena β-sekretázou, jejíž produkt může být několikrát zpracován komplexem y-sekretázy, který pochází z fragmentů různých délek (od 43 do 51 aminokyselin).

Různé peptidy mají různé funkce: některé mohou být přemístěny do jádra, což má úlohu genetické regulace; jiní se zdají mít účast na transportu cholesterolu přes membránu, zatímco jiní se podílejí na tvorbě plaků nebo aglomerátů, toxických pro neuronální aktivitu.

Struktura

Primární aminokyselinová sekvence AB peptidu byla objevena v roce 1984 při studiu složek amyloidních plaků u pacientů s Alzheimerovou chorobou.

Protože komplex y-sekretázy může provádět promiskuitní řezy v segmentech uvolňovaných p-sekretázou, existuje různorodost molekul ABP. Protože jejich struktura nemůže být krystalizována běžnými metodami, předpokládá se, že patří do třídy vnitřně nestrukturovaných proteinů.

Modely odvozené ze studií používajících nukleární magnetické rezonance (NMR) prokázaly, že mnoho AB peptidů má sekundární strukturu ve formě a-helixu, která se může vyvíjet na kompaktnější formy v závislosti na médiu, kde se nachází..

Protože asi 25% povrchu těchto molekul má silný hydrofobní charakter, je běžné pozorovat polostabilní kadeře, které vedou k p-složeným konformacím, které mají zásadní úlohu v agregačních stavech takových peptidů..

Toxicita

Neurotoxické účinky těchto proteinů jsou spojeny jak s rozpustnými formami, tak s nerozpustnými agregáty. Oligomerizace probíhá intracelulárně a větší konglomeráty jsou nejdůležitějšími prvky při tvorbě senilních plaků a neurofibrilárních spleti, důležitých markerů neuropatologií, jako je Alzheimerova choroba.

Mutace v APP genech, stejně jako v genech kódujících sekretázy podílející se na jejich zpracování, mohou způsobit masivní depozice AB peptidu, které způsobují různé amyloidopatie, mezi nimi amyloidopatii nizozemského.

Byla zdůrazněna účast PBL na uvolňování mediátorů zánětlivé reakce a volných radikálů, které mají škodlivé účinky na centrální nervový systém spouštěním kaskád smrti buněk. To také způsobuje přerůstání neuronů, indukuje oxidační stres a podporuje aktivaci gliálních buněk.

Některé formy AB peptidu způsobují tvorbu kyseliny dusičné a nadměrný vstup iontů vápníku do buněk zvýšením exprese receptorů ryanodinu v neuronech, které nakonec končí buněčnou smrtí..

Jeho akumulace v cévách mozku je známa jako cerebro-amyloidní angiopatie a je charakterizována vazokonstrikcí a ztrátou cévního tonusu..

Ve vysokých koncentracích akumulace ABP kromě své neurotoxicity oslabuje krevní tok mozkové struktury a urychluje neuronální selhání.

Protože ABP prekurzorový protein je kódován na chromozomu 21, pacienti s Downovým syndromem (kteří mají na tomto chromozomu trisomii), pokud dosáhnou pokročilého věku, jsou náchylnější k onemocněním souvisejícím s AB peptidem..

Odkazy

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Strukturální rozdíly mezi oligomery amyloidu beta. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidační stres a amyloidní beta peptid při Alzheimerově chorobě. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G.F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H.E. (2017). Amyloid beta: Struktura, biologie a terapeutický vývoj založený na struktuře. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Buněčná patologie spojená s B-amyloidními depozity u nezralých jedinců ve věku. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE a neurotoxicita peptidu amyloid-beta u Alzheimerovy choroby. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amyloidní Beta peptid: Chemikova perspektiva role v Alzheimerově chorobě a fibrilaci. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimerova choroba: Hypotéza amyloidní kaskády. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloidní beta peptid, TAU protein a Alzheimerova choroba. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: Rozhodující faktor při Alzheimerově chorobě. Lékařské principy a praxe, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Vymazání mozkových pavučin. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Funkce beta-amyloidu při transportu cholesterolu: vede k neurotoxicitě. FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.