Co je haploinsufficiency? (s příklady)



haploinsufficiency je genetický jev, ve kterém jedinec nesoucí jednu dominantní alelu exprimuje abnormální fenotyp, který není charakteristický pro tuto vlastnost. Jedná se tedy o výjimku z klasických vztahů dominance / recesivity.

Svým způsobem se liší od neúplné dominance, protože haploinsufficient neprojevuje rys jako mezistupeň mezi extrémy charakteru. Haploinsuficience vyplývá ze změny nebo nedostatečné exprese produktu kódovaného solitární funkční alelou.

To je, pak, alelická podmínka, která může ovlivnit jak heterozygotes tak hemizygotes v diploidních jednotlivcích. Je to lékařský termín definovat určité stavy, téměř vždy metabolické, s genetickým základem. Je to do jisté míry neúplná dominance s klinickými důsledky.

Všechny lidské bytosti jsou hemizygotní pro geny páru pohlavních chromozomů. Muži, protože nesou jeden chromozom X, kromě chromozomu Y, který není homologní s předchozím chromozomem.

Ženy, protože i když nesou dvě kopie chromozomu X, pouze jedna je funkční v každé buňce svého organismu. Druhý je inaktivován genetickým umlčováním, a proto je obecně geneticky inertní.

Nicméně, lidé nejsou haploinsufficient pro všechny neseny X chromozomu geny Další způsob, jak být hemizygotní (nepohlavní) pro určitý gen je vlastnit konkrétní alelu na konkrétním lokusu na chromosomu, a jejich delece v homologního páru.

Haploinsufficiency není mutace. Nicméně mutace v genu ovlivňuje fenotypové chování v heterozygotním haploinsuficiente jako jediné funkční alely genu není dostatečné pro určení normalitu nositele. Tyto haploinsuficiencias jsou obecně pleiotropní.

Index

  • 1 Haploinsuficience u heterozygotů
  • 2 Haploinsuficience u hemizygotů
  • 3 Příčiny a účinky
  • 4 Odkazy

Haploinsufficiency v heterozygotech

Monogenní znaky jsou určeny expresí jediného genu. Toto jsou typické případy alelické interakce, které v závislosti na genetické konstituci jedince budou mít jedinečný projev - téměř vždy vše nebo nic.

To znamená dominantní homozygoti (AA) a heterozygotů (Aa) ukáže divoký (nebo "normální") fenotyp, zatímco recesivní homozygoti (aa) bude ukázat mutantní fenotyp. To je to, co nazýváme dominantní alelickou interakcí.

Když je dominance neúplná, heterozygotní znak je meziprodukt v důsledku snížené genetické dávky. V haploinsufficient heterozygotech taková deficitní dávka neumožňuje běžným způsobem provádět funkci, kterou by měl produkt genu splňovat..

Tento jedinec ukáže fenotyp své heterozygozity pro tento gen jako onemocnění. Mnoho autosomálně dominantních onemocnění splňuje toto kritérium, ale ne všechny.

To znamená, že dominantní homozygot bude zdravý, ale jedinci s jakýmkoliv jiným genetickým make-upem nebudou. V dominantním homozygotu bude normálnost zdraví jedince; v heterozygotech bude dominantní projev onemocnění.

Tento zjevný rozpor je důsledkem jednoduše škodlivého (klinického) účinku na jedince genu, který není exprimován na odpovídající úrovni..

Haploinsufficiency v hemizygotech

Situace se mění (z hlediska genotypu) v hemizygotech, protože hovoříme o přítomnosti jediné alely pro gen. To znamená, že to byl částečný haploid pro tento lokus nebo skupinu lokusů.

To se může stát, jak již bylo uvedeno, u nosičů delecí nebo nosičů dimorfních pohlavních chromozomů. Účinek snížené dávky je však stejný.

Případy však mohou být o něco složitější. Například v Turnerově syndromu, který představuje ženy pouze s jedním chromozomem X (45, XO), se zdá, že onemocnění je způsobeno hemizygotním fenotypovým stavem chromozomu X.

Spíše zde je haploinsuficience způsobena přítomností několika genů, které se normálně chovají jako pseudoautosomální. Jedním z těchto genů je gen SHOX, normálně uniká inaktivaci umlčením u žen.

To je také jeden z nemnoho genů sdílených X a Y chromosomes, to je, to je obvykle "diploidní" gen jak u žen tak u mužů..

Přítomnost mutantní alely v tomto genu u heterozygotních žen nebo její delece (nepřítomnost) u ženy bude zodpovědná za haploinsuffici SHOX. Jedním z klinických projevů haploinsuktivního stavu pro tento gen je krátký vzrůst.

Příčiny a účinky

Aby mohl protein s enzymatickou aktivitou plnit své fyziologické role, musí dosáhnout alespoň akčního prahu, který odpovídá potřebám buňky nebo organismu. V opačném případě dojde k nedostatku.

Jednoduchým příkladem nedostatečného metabolického prahu s dramaticky pleiotropními důsledky je haploinsuficience telomerázy..

Bez kombinovaného působení exprese dvou alel genu kódujícího pokles hladiny telomerasové za následek změny v regulaci délky telomer. To se projevuje obecně jako degenerativních poruch v postiženého jedince.

Jiné proteiny, které nejsou enzymy, mohou vést k deficitu, protože například nepostačují ke splnění strukturní role v buňce..

Tyto ribosomapatías u lidí, například, zahrnovat množství poruch, které jsou způsobeny především změnami v ribozomu biogenesis nebo haploinsufficiency.

V druhém případě vede snížení normální úrovně dostupnosti ribozomálního proteinu k celkové změně syntézy proteinů. Fenotypový projev této výrazné dysfunkce bude záviset na typu tkáně nebo postižené buňky.

V jiných případech je haploinsuficience způsobena nízkými hladinami proteinů, které nejsou schopny přispět k aktivaci jiných. Toto zkreslení nedostatečným dávkováním může proto vést k nedostatečnému metabolickému stavu, strukturálnímu nedostatku, který ovlivňuje jiné funkce, nebo k absenci exprese jiných genů nebo aktivity jejich produktů..

To by do značné míry vysvětlovalo pleiotropní projevy v klinických syndromech, které jsou charakteristické pro haploinsufficience..

Produkt genu SHOX, Navzdory komplikacím vyplývajícím z jejich pobytu v komplexním chromozomálním páru je to dobrý příklad. Gen SHOX je homeotický gen, což je důvod, proč jeho nedostatek přímo ovlivňuje normální morfologický vývoj jedince.

Další haploinsuficiencias být odvozeny od chromozomálních přestaveb genového nosiče postižené oblasti, bez mutací nebo delecí, ovlivňují nebo negovat úrovně exprese modifikované alely.

Odkazy

  1. Brown, T. A. (2002) Genomy, 2nd Vydání. Wiley-Liss. Oxford, U. K.
  2. Cohen, J. L. (2017). Nedostatek GATA2 a onemocnění viru Epstein-Barr. Hranice v imunologii, 22: 1869. doi: 10,3389 / fimmu.2017.01869.
  3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunkční telomery a hematologické poruchy. Diferenciace, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
  4. Mills, E. W., Green, R. (2017) Ribosomopatie: V číslech je síla. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
  5. Wawrocka, A., Krawczynski, M. R. (2018). Genetika aniridia - jednoduché věci se komplikují. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.