Podíl:
struktura p53 (protein), funkce, buněčný cyklus a nemoci
p53 je protein podporující apoptózu, který působí jako senzor buněčného stresu v reakci na hyperproliferativní signály, poškození DNA, hypoxii, zkrácení telomer a dalších.
Jeho gen byl původně popsán jako onkogen, související s různými typy rakoviny. Nyní je známo, že má schopnost potlačovat nádory, ale že je také nezbytný pro přežití buněk, včetně rakovinných buněk.
Má schopnost zastavit buněčný cyklus, umožnit buňce upravit a přežít patologické poškození, nebo v případě nevratného poškození, může vyvolat sebevraždu buněk apoptózou nebo "senescencí", která zastaví buněčné dělení..
Protein p53 může regulovat řadu buněčných procesů pozitivně nebo negativně, za udržení homeostázy za standardních podmínek.
Katalogizován jako transkripční faktor, p53 působí tak, že reguluje transkripci genu, který kóduje cyklin-dependentní kinázu p21, zodpovědnou za regulaci vstupu buněčného cyklu..
Za normálních podmínek mají buňky nízkou hladinu p53, protože to před aktivací interaguje s proteinem MDM2, který působí jako ubikvitin ligáza, což ho označuje za degradaci v proteosomech.
Obecně stres způsobený poškozením DNA způsobuje zvýšení fosforylace p53, což snižuje vazbu MDM2 proteinu. To vede ke zvýšení koncentrace p53, což mu umožňuje působit jako transkripční faktor.
P53 se váže na DNA, aby vykonávala svou funkci transkripčního faktoru, inhibuje nebo podporuje transkripci genů. Všechna místa DNA, ke kterým se protein váže, se nacházejí v 5 'oblasti konsenzuálních sekvencí.
Index
- 1 Struktura
- 2 Funkce
- 3 Buněčný cyklus
- 4 Nemoci
- 4.1 Li-Fraumeniho syndrom
- 5 Odkazy
Struktura
Struktura proteinu p53 může být rozdělena do 3 oblastí:
(1) Aminokonec, který má oblast transkripční aktivace; nachází se 4 ze 6 známých fosforylačních míst pro regulaci proteinu.
(2) Centrální oblast, obsahující bloky vysoce konzervativních sekvencí, kde se nachází většina onkogenních mutací.
Tato oblast je nezbytná pro specifickou vazbu p53 na sekvence DNA a bylo pozorováno, že v ní jsou také vazebná místa pro kovové ionty, které se zdají udržovat konformační uspořádání proteinu..
(3) karboxylový konec, který obsahuje oligomerační a nukleární lokalizační sekvence; v tomto extrému jsou umístěna dvě další místa fosforylace. Tato oblast byla vědci popsána jako nejsložitější p53.
Karboxylový konec p53 obsahuje oblast, která negativně reguluje specifickou vazebnou kapacitu p53 na DNA.
V proteinu p53 existuje pět domén, které jsou konzervovány od obojživelníků k primátům; jeden se nachází na aminovém terminálním konci a další čtyři v centrální oblasti.
Funkce
Byly popsány dvě možné funkce proteinu p53; první v podpoře buněčné diferenciace a druhý jako genetický kontrolní bod pro zastavení buněčného cyklu v reakci na poškození způsobené DNA.
Protein p53 indukuje v B lymfocytech diferenciaci časných stádií směrem k pokročilým stádiím, podílí se na uspořádání hlavního histokompatibilního komplexu.
p53 se nachází ve vysokých hladinách v testikulárních semennatých tubulech, zejména v těchto buňkách v pachytenovém stadiu meiózy, na kterých bod přestávky transkripce buněk.
V oocytech a časných embryích Xenopus Iaevis existují také vysoké koncentrace proteinu p53, což naznačuje, že by mohl hrát klíčovou roli v časném vývoji embryí.
Experimenty prováděné s geneticky modifikovanými myšmi, pro které byl deletován proteinový gen p53, ukazují, že jeho exprese není nezbytná pro raná stadia embryogeneze, ale má důležitou roli ve vývoji myší..
P53 je aktivován poškozením DNA způsobeným vysokým ozářením UV světlem, ionizujícím zářením, mitomycinem C, etoposidem, zavedením restrikčních enzymů DNA v buněčných jádrech a dokonce transfekcí DNA. in situ.
Buněčný cyklus
Pokud se poškození DNA neopraví před replikativní syntézou nebo mitózou, mohou se množit mutagenní léze. p53 hraje zásadní úlohu jako detektor poškození genomu a strážce fáze G1 v buněčném cyklu.
Protein p53 řídí postup buněčného cyklu hlavně aktivací 3 genů: AT, p53 a GADD45. Ty jsou součástí signální transdukční cesty, která způsobuje zastavení buněčného cyklu po poškození DNA.
Protein p53 také stimuluje transkripci genu p21, který se váže na komplexy G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk a cyklin D a inhibuje jejich aktivity, což vede k hypofosforylaci pRb (protein retinoblastomu ) as ním zatčení buněčného cyklu.
Protein p53 se podílí na indukci transkripce p21Wafl, což má za následek zastavení buněčného cyklu v G1. Může také přispět k zastavení cyklu v G2 indukcí transkripce GADD45, p21, 14-3-3 a potlačením transkripce cyklinu B.
Biochemické dráhy podílející se na zastavení G2 fáze buněčného cyklu jsou regulovány CdC2, který má čtyři transkripční cíle: p53, GADD45, p21 a 14-3-3.
Vstup do mitózy je také regulován p53, protože tento protein negativně reguluje expresi genu cyklinu B1 a genu Cdc2. Spojení obou je nezbytné pro vstup do mitózy, to je věřil, že k tomu dochází, aby se zajistilo, že buňky neuniknou z počáteční blokády.
Dalším mechanismem závislým na p53 je vazba mezi p21 a nukleárním antigenem proliferujících buněk (PCNA), což je hlavní komplementární podjednotka replikativní DNA polymerázy, která je nezbytná pro syntézu a opravu DNA..
Nemoci
Protein p53 byl klasifikován jako "ochránce genomu", "hvězda smrti", "dobrý policajt, špatný policajt", "acrobat tumorogeneze", mimo jiné, protože plní důležité funkce jak v patologiích, tak v rakovině..
Buňky zhoubného nádoru se obvykle mění a jejich přežití a proliferace závisí na změnách v p53-kontrolovaných drahách.
Nejběžnější změny pozorované u lidských nádorů se nacházejí v DNA vazebné doméně p53, která přerušuje jeho schopnost působit jako transkripční faktor.
Molekulární a imunohistochemické analýzy pacientů s karcinomem prsu ukázaly aberantní akumulaci proteinu p53 v cytoplazmě nádorových buněk, daleko od jejich normálního umístění (jádra), což zřejmě naznačuje určitý typ funkční / konformační inaktivace proteinu.
Abnormální akumulace proteinu p53 proteinu MD3 proteinu je pozorována u většiny nádorů, zejména sarkomů.
Virový E6 protein exprimovaný HPV se váže specificky na protein p53 a indukuje jeho degradaci.
Pro výzkumníky zůstává protein p53 paradigmatem, protože většina bodových mutací vede k syntéze stabilního, ale "neaktivního" proteinu v jádru nádorových buněk..
Li-Fraumeniho syndrom
Jak bylo zmíněno, protein p53 hraje klíčovou roli ve vývoji mnoha typů rakoviny a rodiny pacientů s Li-Fraumeniho syndromem mají predispozici pro mnoho z nich..
Li-Fraumeniho syndrom byl poprvé popsán v roce 1969. Je to dědičný genetický stav, jehož základní mechanismus souvisí s různými mutacemi zárodečné linie v genu p53, které nakonec produkují různé typy rakoviny u lidí..
Tyto mutace byly původně odpovědné za kostní nádory a sarkomy měkkých tkání, stejně jako za premenopauzální karcinom prsu, nádory mozku, neokortikální karcinomy a leukémie; všechny u pacientů různého věku, od mladistvých po dospělé.
V současné době četné studie ukázaly, že tyto mutace jsou také příčinou melanomů, nádorů žaludku a plic, karcinomů pankreatu, mimo jiné..
Odkazy
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradox p53: Co, jak a proč? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-15.
- Chen, J. (2016). Zastavení buněčného cyklu a apoptotická funkce p53 v iniciaci a progresi nádoru. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 let výzkumu p53 (1. vydání). New York: Springer.
- Kuerbitz, S. J., Plunkett, B.S., Walsh, W., & Kastan, M.B. (1992). Divoký p53 je determinantem kontrolního bodu buněčného cyklu po ozáření. Natl. Acad. Sci., 89(Srpen), 7491-7495.
- Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). Souhra epigenetických změn a proteinu p53 v kmenových buňkách. Geny a vývoj, 31, 1195-1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Cesta p53. Journal of Pathology, 187, 112-126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Proteinový supresorový protein p53: přehled shody. Geny a vývoj, 7, 529-534.
- Varley, J. M. (2003). Mutace v linii TP53 a syndrom Li-Fraumeni. Lidská mutace, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Ochrana proti růstu nádoru nad účinky na buněčný cyklus a apoptózu. Výzkum rakoviny, 75(23), 5001-5007.