Sfingosinová syntéza, struktura, funkce a onemocnění



sfingosinu je komplexním aminoalkoholem velmi důležitým, protože je to prekurzorová složka sfingolipidů obecně. Nejvýznamnějšími komplexními fosfolipidy nebo sfingolipidy jsou sfingomyelin a glykosfingolipidy. Tyto funkce plní specifické funkce při zachování struktury membrán nervových buněk, což umožňuje plnit jejich funkce.

Všechny sfingolipidy mají společné, že jsou tvořeny stejnou základní látkou, ceramidem, který je tvořen sfingosinem plus Acetyl CoA, proto se také nazývá N-acilesphingosin..

V komplexních fosfolipidech je sfingomyelin jedním z nejdůležitějších a hojných v mozku a nervové tkáni. To je hlavně nalezené jako součást myelin pochvy, která pokryje nervy.

Zatímco glykosfingolipidy jsou sfingolipidy, které obsahují glukózu. Mezi nejvýznamnější patří cerebrosidy (galaktocerebrosid a glukocerebrosid) a gangliosidy. Ty poslední zasahují do přenosu nervových impulzů, protože odpovídají nervovým koncům.

Existují i ​​další, jako jsou globidy a sulfatidy, které jsou součástí plazmatických membrán celého organismu a jsou důležité jako membránové receptory..

Index

  • 1 Shrnutí
  • 2 Struktura
  • 3 Funkce
    • 3.1 Sfingosin
    • 3.2 Derivace sfingosinu (sfingosin-1-fosfát)
  • 4 Nemoci způsobené nedostatkem sfingosinu
    • 4.1 Farberova lipogranulomatóza nebo Farberova choroba
  • 5 Odkazy

Syntéza

Aminoalkoholový sfingosin je syntetizován v endoplazmatickém retikulu. Proces syntézy probíhá následovně:

Aminokyselina serin, jakmile je aktivována vazbou s pyridoxal fosfátem v přítomnosti manganových iontů, se váže na palmitoyl-CoA za vzniku 3-ketoesfinganinu. Tato reakce uvolňuje CO2.

Sfingosin se tvoří po dvou redukčních stupních. Enzym 3-ketoesfinganin reduktáza zasahuje do první. Tato reakce používá NADPH jako donoru H+, tvořící dihydrosphingosin.

Ve druhé fázi působí enzym sfinganinová reduktáza za účasti flavoproteinu, kde se získává sfingosin..

Na druhé straně může být sfingosin syntetizován katabolismem sfingolipidů. Když je například sfingomyelin hydrolyzovaný, mastná kyselina, kyselina fosforečná, cholin a sfingosin jsou generovány..

Struktura

Chemický název aminoalkoholového sfingosinu je 2-amino-4-oktadecen-1,3-diol. Chemická struktura může být popsána jako uhlovodíkový řetězec složený z celkem 18 uhlíků, s aminoskupinou a alkoholovou skupinou.

Funkce

Sfingosin

Za normálních podmínek se sfingosin produkovaný katabolismem sfingolipidů znovu používá pro obnovu a tvorbu nových sfingolipidů..

Sfingosin zasahuje do procesů buněčné metabolické regulace souvisejících s signálními cestami lipidů, jako extracelulární mediátor, působící na protein kinázu C, která kontroluje enzymy zapojené do procesu buněčného růstu a smrti.

Působí také jako druhý intracelulární messenger. Tato látka je schopna zastavit buněčný cyklus a indukovat buněčnou smrt nebo apoptózu.

Vzhledem k této funkci vyvolává zájem o výzkumníky jako léčbu rakoviny spolu s faktorem nekrotizující nádor a.

Zvýšení degradace sfingomyelinů způsobuje akumulaci sfinganinu a sfingosinu (sfingoidové báze). Tyto látky ve vysokých koncentracích inhibují správné fungování buněčných membrán.

K této akumulaci sfingosinu může dojít v případech otravy konzumací zrn kontaminovaných fumonisiny, typu mykotoxinů produkovaných houbami Fusarium během skladování..

Fumonisin inhibuje enzym ceramid syntetázu, což má za následek tvorbu ceramidu (N-acyl sfingosinu)..

Současně neumožňuje syntézu sfingomyelinu, proto se sfingosin spolu se sfinganinem příliš koncentruje a vytváří nepříznivé účinky..

Pochází ze sfingosinu (sfingosin-1-fosfát)

Z fosforylace sfingosinu dvěma enzymy (sfingosinová kináza 1 a sfingosinová kináza 2) vzniká jeho derivát nazývaný sfingosin-1-fosfát..

Sfingosin-1-fosfát má opačný účinek než jeho prekurzor. Stimuluje buněčný růst (mitogenní), který zabraňuje i apoptotickému působení některých léčiv používaných v léčivech proti rakovině, tj. Jeho působení je antiapoptotické.

Tato látka byla nalezena ve vysokých koncentracích v různých maligních procesech a nádorových tkáních. Kromě toho existuje nadměrná exprese receptorů této lipidové látky.

Na druhé straně sfingosin-1-fosfát spolu s ceramidem 1-fosfátem působí v regulaci imunitních buněk, které se váží na specifické receptory přítomné v uvedených buňkách..

Zvláště lymfocyty představují tento typ receptorů, které jsou přitahovány přítomností sfingosin-1-fosfátu. Takovým způsobem, že lymfocyty opouštějí lymfatické uzliny, přecházejí do lymfy a později do oběhu.

Pak se soustředí na místo, kde se syntetizuje sfingolipid, a tak se účastní zánětlivých procesů.

Jakmile se lymfocyty váží na substanci skrze svůj receptor a indukují buněčnou odpověď, internalizují receptory, buď je recyklují, nebo je zničí..

Tato činnost byla pozorována výzkumníky, kteří vyvinuli látky podobné sfingosin-1-fosfátu, které zabírají specifické receptory, aby stimulovaly internalizaci a destrukci receptoru, aniž by způsobily buněčnou aktivaci a tím snížily imunitní odpověď..

Tento typ látky je zvláště užitečný jako imunosupresivní terapie u autoimunitních onemocnění, jako je roztroušená skleróza.

Nemoci způsobené nedostatkem sfingosinu

Farberova lipogranulomatóza nebo Farberova nemoc

Jedná se o vzácné onemocnění s autosomálně recesivně dědičným charakterem, velmi vzácné, s celosvětovým výskytem pouze 80 případů.

Příčinou onemocnění je mutace genu ASAH1, která kóduje enzym kyseliny lysozomální ceramidázy. Funkcí tohoto enzymu je hydrolýza ceramidu a jeho přeměna na sfingosin a mastné kyseliny.

Nedostatek enzymu způsobuje akumulaci ceramidu, což je nedostatek, který se projevuje v prvních měsících života (3 - 6 měsíců). Nemoc se neprojevuje stejným způsobem u všech postižených jedinců, pozorují mírné, středně závažné a závažné případy.

Mírné případy mají delší délku života, dosahují dospívání a dokonce i dospělosti, ale těžká forma je vždy smrtelná na počátku života..

Mezi nejčastější klinické projevy onemocnění patří: vysoká chrapot v důsledku postižení hrtanu, který může vést k afonii způsobené zánětem hlasivek, dermatitidou, deformací koster, bolestí, zánětem, paralýzou, neurologickým poškozením nebo mentální retardací..

V závažných případech se může vyskytovat s hydropsy plodu, hepatosplenomegálií, letargií a granulomatózními infiltracemi v plicích a orgány retikuloendoteliálního systému, jako je slezina a játra, s velmi krátkou délkou života.

V případech s delší délkou života neexistuje žádná specifická léčba, léčí se pouze symptomy.

Odkazy

  1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Spotřeba fumonisinů a poškození lidského zdraví. Veřejné zdraví Mexiko. 2010; 52 (5): 461-467. Dostupné na: scielo.org.
  2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Úloha sfingosinu a ceramid kináz. Immunol Lett.2005; 96 (2): 175-85.
  3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE a kol. Sfingolipidy a rakovina: ceramid a sfingosin-1-fosfát v regulaci buněčné smrti a rezistence na léčivo. Future Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
  4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sfingosin-1-fosfát a jeho S1P1 receptor: regulátory imunitní reakce. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. K dispozici v Scielo. Org
  5. Murray R, Granner D, Mayes P., Rodwell V. (1992). Harperova biochemie. 12 ava edice, Redakce Moderní manuál. DF Mexiko.