Vlastnosti, struktura a funkce domény SH2

Doména SH2 (Src Homologie 2) je proteinová doména vysoce konzervovaná v evoluci a přítomná ve více než 100 různých proteinech, z nichž nejvýraznější je onkoprotein src, který se podílí na procesu přenosu signálu v buňce.

Funkcí domény je vazba na fosforylované sekvence tyrosinu v bílých proteinech; toto spojení spouští řadu signálů, které regulují expresi genů. Tato doména byla také nalezena v enzymové tyrosinové fosfatáze.

Obecně jsou SH2 domény nalezeny společně s dalšími doménami, které byly spojeny se signální transdukční cestou. Jednou z nejčastějších interakcí je spojení s doménou SH2 a SH3, která se zdá být zapojena do regulace interakce se sekvencemi bohatými na prolin.

Proteiny mohou obsahovat jednu doménu SH2 nebo více než jednu, jako je tomu v případě proteinu GAP a podjednotky p85 fosfoinositol 3-kináz.

Doména SH2 byla široce studována farmaceutickým průmyslem za účelem tvorby léků pro boj proti chorobám, jako je rakovina, alergie, autoimunitní onemocnění, astma, AIDS, osteoporóza, mezi jinými..

Index

• 1 Charakteristika
• 2 Struktura
• 3 Funkce
• 4 Evoluce
• 5 Klinické důsledky
  • 5.1 Lymfoproliferativní vazba spojená s X
  • 5.2 Agamaglobulinémie spojená s chromozomem X
  • 5.3 Noonanův syndrom
• 6 Odkazy

Vlastnosti

Doména SH2 sestává z přibližně 100 aminokyselin spojených s katalytickými doménami. Nejzřejmějším příkladem jsou enzymy tyrosinkinázy, které jsou zodpovědné za katalyzování přenosu fosfátové skupiny z ATP na aminokyselinové zbytky tyrosinu..

Kromě toho byly v nekatalytických doménách, jako je crk, grb2 / sem5 a nck, hlášeny domény SH2..

Domény SH2 jsou přítomny ve vyšších eukaryotech a bylo navrženo, že se také objevují v kvasinkách. S ohledem na bakterie, in Escherichia coli Byl popsán modul připomínající domény SH2.

Protein src je první objevená tyrosinkináza, která se při mutaci pravděpodobně podílí na regulaci aktivity kinázy a také na podpoře interakcí těchto proteinů s dalšími složkami v buňce..

Po objevení domén v proteinu scr byla doména SH2 identifikována ve velkém množství vysoce variabilních proteinů, včetně proteinových tyrosinových kináz a transkripčních faktorů..

Struktura

Struktura domény SH2 byla odhalena použitím technik, jako je rentgenová difrakce, krystalografie a NMR (nukleární magnetická rezonance), při hledání společných vzorců v sekundární struktuře studovaných domén SH2..

Doména SH2 má pět vysoce konzervativních motivů. Generická doména sestává ze středu β listů s malými sousedními částmi antiparalelních β listů, lemovaných dvěma α helixy.

Aminokyselinové zbytky na jedné straně listu a v N terminální oblasti aA se podílejí na koordinaci vazby peptidů. Zbytek charakteristik proteinů je však mezi studovanými doménami poměrně variabilní.

V terminální uhlíkové části se zbytek isoleucinu nachází ve třetí poloze a tvoří hydrofobní kapsu na povrchu domény SH2..

Důležitým rysem je existence dvou oblastí, z nichž každá má určitou funkci. Zóna umístěná mezi prvním a-šroubovice a P-listem je místo rozpoznávání fosfotyrosinu.

Také oblast mezi P-listem a a-šroubovice terminálního uhlíku tvoří oblast zodpovědnou za interakci s koncovými uhlíkovými zbytky fosfotyrosinu..

Funkce

Funkcí domény SH2 je rozpoznání stavu fosforylace v aminokyselinových zbytcích tyrosinu. Tento jev je klíčový při transdukci signálů, když je molekula umístěná na vnější straně buňky rozpoznána receptorem v membráně a zpracována uvnitř buňky..

Transdukce signálu je mimořádně důležitou událostí v regulaci, při které buňka reaguje na změny v extracelulárním prostředí. K tomuto procesu dochází díky transdukci vnějších signálů obsažených v určitých molekulárních messengerech přes jeho membránu.

Fosforylace tyrosinu vede ke sekvenční aktivaci interakcí protein-protein, což má za následek změnu v genové expresi nebo změně buněčné odpovědi..

Proteiny, které obsahují domény SH2, se podílejí na regulačních drahách souvisejících se základními buněčnými procesy, jako je přeskupení cytoskeletu, homeostáza, imunitní reakce a vývoj.

Evoluce

Přítomnost domény SH2 byla popsána v primitivním jednobuněčném organismu Monosiga brevicollis. Předpokládá se, že tato doména se vyvinula jako invariantní signalizační jednotka s výskytem fosforylace tyrosinu.

To je spekuloval, že dispozice domova domény sloužila řídit kinases k jejich substrátům. S nárůstem složitosti organismů tedy domény SH2 získaly nové funkce v průběhu evoluce, jako je alosterická regulace katalytické domény kináz..

Klinické důsledky

Lymfoproliferativní vazba na X

Některé mutované domény SH2 byly identifikovány jako příčiny onemocnění. Mutace v doméně SH2 v SAP způsobují lymfoproliferativní onemocnění vázané na X, které způsobuje vysoký nárůst citlivosti na určité viry a dochází tak k nekontrolované proliferaci B buněk.

Proliferace je generována, protože mutace domén SH2 způsobuje poruchy v signálních drahách mezi B a T buňkami, což vede k virovým infekcím a nekontrolovanému růstu B buněk..

Agamaglobulinémie spojená s chromozomem X

Podobně mutace v doméně SH2 Bruton protein kinázy jsou zodpovědné za stav zvaný agamaglobulinémie.

Tento stav je spojen s chromozomem X, je charakterizován nedostatkem B buněk a silným poklesem koncentrací imunoglobulinů.

Noonanův syndrom

A konečně mutace v N-koncové oblasti SH2 domény v proteinové tyrosinové fosfatáze 2 jsou příčinou Noonanova syndromu..

Tato patologie se vyznačuje především srdečním onemocněním, krátkým vzrůstem v důsledku snížené rychlosti růstu a anomálií obličeje a skeletu. Kromě toho může tento stav představovat mentální a psychomotorickou retardaci ve čtvrtině sledovaných případů.

Odkazy

1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). Biochemie. Obrátil jsem se.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domény SH2: modulátory aktivity nereceptorové tyrosinkinázy. Aktuální stanovisko ve strukturní biologii, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh Domény: Struktura, mechanismy a aplikace. Springer.
4. Sawyer, T. K. (1998). Domény homologie Src-2: Struktura, mechanismy a objev léků. Peptid Science, 47(3), 243-261.
5. Schlessinger, J. (1994). Signální proteiny SH2 / SH3. Současný názor na genetiku a vývoj, 4(1), 25-30.