Struktura, typy a funkce kaspasy



kaspázy jsou to efektorové proteiny programované dráhy buněčné smrti nebo apoptózy. Patří do rodiny vysoce konzervovaných proteáz závislých na cysteinu a aspartátu, ze kterých pochází jejich jméno.

Používají cysteinový zbytek ve svém aktivním místě jako katalytický nukleofil pro štěpení proteinových substrátů se zbytky kyseliny asparagové v jejich strukturách a tato funkce je klíčová pro provádění apoptotického programu.

Apoptóza je mimořádně důležitou událostí u mnohobuněčných organismů, protože hraje důležitou roli při udržování homeostázy a integrity tkání..

Úloha kaspáz v apoptóze přispívá ke kritickým procesům homeostázy a opravy, jakož ik štěpení strukturních složek, které vedou k řádné a systematické demontáži buňky, která zemře..

Tyto enzymy byly poprvé popsány v C. elegans a pak byly příbuzné geny nalezeny u savců, kde jejich funkce byly stanoveny pomocí různých genetických a biochemických přístupů..

Index

  • 1 Struktura
    • 1.1 Aktivace
  • 2 Typy
  • 3 Funkce
    • 3.1 Apoptotické funkce
    • 3.2 Neautoptické funkce
    • 3.3 Imunitní funkce
    • 3.4 V buněčné proliferaci
    • 3.5 Další funkce
  • 4 Odkazy

Struktura

Každá aktivní kaspáza je odvozena ze zpracování a samo-asociace dvou prekurzorů pro-kaspáz zymogenu. Tyto prekurzory jsou tripartitní molekuly s "spící" katalytickou aktivitou a molekulovou hmotností v rozmezí 32 až 55 kDa.

Tyto tři oblasti jsou známé jako p20 (velká vnitřní centrální doména 17-21 kDa a obsahující aktivní místo katalytické podjednotky), p10 (C-koncová doména 10-13 kDa také známá jako malá katalytická podjednotka) a DD doména (doména smrti, 3-24 kDa, umístěná na N-terminálním konci).

V některých pro-kaspázách jsou domény p20 a p10 odděleny malou sekvencí mezer. Pro-domény smrti nebo DD na N-konci mají 80-100 zbytků, které tvoří strukturní motivy superrodiny zapojené do transdukce apoptotických signálů..

Doména DD je dále rozdělena do dvou subdomén: doména efektorové smrti (DED) a doména náboru kaspázy (CARD), která je tvořena 6-7 amfipatickými antiparalelními helixy, které interagují s jiné proteiny prostřednictvím elektrostatických nebo hydrofobních interakcí.

Kaspázy mají mnoho konzervovaných zbytků, které jsou zodpovědné za obecnou strukturu struktury a její interakci s ligandy během sestavování a zpracování zymogenů, stejně jako s dalšími regulačními proteiny..

Pro-kaspázy 8 a 10 mají dvě DED domény uspořádané v tandemu v rámci své pro-domény. Pro-kaspázy 1, 2, 4, 5, 9, 11 a 12 mají CARD doménu. Obě domény jsou zodpovědné za nábor iniciátorových kaspáz za účelem indukce komplexů smrti nebo zánětu.

Aktivace

Každá pro-kaspáza je aktivována reakcí na specifické signály a selektivním proteolytickým zpracováním ve specifických zbytcích kyseliny asparagové. Zpracování končí tvorbou homodimerních proteáz, které iniciují apoptotický proces.

Iniciátorové kaspázy jsou aktivovány dimerizací, zatímco efektory jsou aktivovány štěpením inter-domén. Existují dva způsoby aktivace kaspáz; vnější a vnitřní.

Vnější cesta nebo dráha zprostředkovaná receptorem smrti zahrnuje účast komplexu signalizace smrti jako aktivátorového komplexu pro pro-kaspázy-8 a 10.

Vnitřní cesta nebo mitochondrií zprostředkovaná dráha používá jako aktivační komplex pro pro-kaspázu-9 apoptosom..

Typy

Savci mají kolem 15 různých kaspáz, pocházejících ze stejné genetické rodiny. Tato nadrodina zahrnuje další podrodiny, které jsou kategorizovány v závislosti na pozici pro-domén a jejich funkcích.

Typicky jsou u savců známy 3 podtřídy kaspáz:

1-Kaspasas zánětlivé nebo skupina I: kaspázy s velkými pro-doménami (Caspasa-1, kaspáza-4, kaspáza-5, kaspáza-12, kaspáza-13 a kaspáza-14), které mají zásadní úlohu při zrání cytokinů a v zánětlivé reakci.

2-Kaspázy, iniciátory apoptózy nebo skupiny II: mají dlouhou pro-doménu (více než 90 aminokyselin), která obsahuje buď doménu DED (kaspáza-8 a kaspáza-10) nebo doménu náboru kaspázy (kaspáza-2) a caspasa-9)

3-Efektorové kaspázy nebo skupina III: mají krátké pro-domény (20-30 aminokyselin).

Funkce

Většina funkcí jednotlivých kaspáz byla objasněna experimenty genetického umlčování nebo získáváním mutantů, zakládáním jednotlivých funkcí pro každou z nich..

Apoptotické funkce

Ačkoli existují apoptotické dráhy nezávislé na kaspázách, jsou tyto enzymy kritické pro mnoho událostí programované buněčné smrti, které jsou nezbytné pro správný vývoj většiny systémů mnohobuněčných organismů..

V apoptotických procesech jsou iniciátory kaspáz kaspázy -2, -8, -9 a -10, zatímco mezi efektorovými kaspázami jsou kaspázy -3, -6 a -7..

Jejich specifické intracelulární cíle zahrnují proteiny z jaderné laminy a cytoskeletu, jejichž štěpení podporuje buněčnou smrt..

Neautoptické funkce

Kaspázy nejen hrají apoptotickou roli v buňce, protože aktivace některých z těchto enzymů byla prokázána v nepřítomnosti procesů buněčné smrti. Jeho neautoptotická role zahrnuje proteolytické a neproteolytické funkce.

Podílí se na proteolytickém zpracování enzymů, aby se zabránilo demontáži buněk; Mezi jeho cíle patří proteiny, jako jsou cytokiny, kinázy, transkripční faktory a polymerázy.

Tyto funkce jsou možné díky posttranslačnímu zpracování pro-kaspáz nebo jejich proteolytických cílů, prostorové separaci mezi enzymy mezi buněčnými kompartmenty nebo regulací jinými efektorovými proteiny proti proudu..

Imunitní funkce

Některé kaspázy se podílejí na zpracování důležitých faktorů imunitního systému, jako je případ kaspázy-1, která zpracuje pro-interleukin-1p za vzniku zralého IL-1 p, který je klíčovým mediátorem pro zánětlivou odpověď.

Kaspáza-1 je také zodpovědná za zpracování jiných interleukinů, jako je IL-18 a IL-33, které se účastní zánětlivé reakce a vrozené imunitní reakce..

V buněčné proliferaci

V mnoha ohledech se kaspázy účastní buněčné proliferace, zejména lymfocytů a dalších buněk imunitního systému, přičemž kaspáza-8 je jedním z nejdůležitějších zúčastněných enzymů..

Zdá se, že kaspáza-3 má také funkci v regulaci buněčného cyklu, protože je schopna zpracovat inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) p27, která přispívá k progresi indukce buněčného cyklu..

Další funkce

Některé kaspázy se podílejí na postupu buněčné diferenciace, zejména buněk, které vstupují do postmitotického stavu, což je někdy považováno za neúplný proces apoptózy..

Kaspáza-3 je rozhodující pro správnou diferenciaci svalových buněk a dalších kaspáz, které se také podílejí na diferenciaci myeloidů, monocytů a erytrocytů..

Odkazy

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Kaspasy - aktualizace. Srovnávací biochemie a fyziologie, část B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Desetiletí kaspáz. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L. M., & Kaufmann, S.H. (1999). Kaspasy savců: Struktura, aktivace, substráty a funkce během apoptózy. Annual Review of Biochemistry, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. vydání). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Kaspázy: proteázy zabíječe. TIBS Reviews, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H.R., & Salvesen, G. S. (1998). Vlastnosti kaspáz. Biochimica a Biophysica Acta, 1387, 17-31.